معلومة

هل فقدان الدم يقصر التيلوميرات؟

هل فقدان الدم يقصر التيلوميرات؟



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

إذا كان فقدان الدم يستلزم انقسامًا فوريًا للخلايا لتعويض الخلايا المفقودة ، فهل ترتبط الزيادة في انقسام الخلايا بقصر التيلوميرات؟ هل يتسبب ذلك أيضًا في الوصول إلى حد Hayflick في وقت أقرب؟ هل يؤدي فقدان الدم إلى تسريع موت الخلايا المبرمج؟


كلا ولا ولا. ستكشف نظرة خاطفة على أي صفحة في الدم أن خلايا الدم تتجدد من HSC ، الخلايا الجذعية المكونة للدم ، وهي خلايا جذعية ذاتية التجديد. ينشط التيلوميراز في الخلايا الجذعية.


متلازمات التيلومير وخلل التقرن الخلقي

متلازمات التيلومير هي حالات وراثية يمكن أن تسبب فشل نخاع العظام وأمراض الرئة. تختلف هذه المتلازمات في شدتها ويمكن أن تصيب الأطفال والبالغين. في حالات نادرة ، قد تظهر متلازمة التيلومير لدى المريض كحالة تسمى خلل التقرن الخلقي. تتميز الحالة ، التي تشكل حوالي 1 في المائة من جميع متلازمات التيلومير ، بوجود نتائج غير طبيعية في الجلد والفم والأظافر. ساعد التقدم في فهم أساس هذه الحالات الأطباء على تحديد المرضى الذين يعانون من خلل التقرن الخلقي ومتلازمة التيلومير.


هل الإجهاد التأكسدي يقصر التيلوميرات؟

يعمل الإجهاد التأكسدي على تقصير التيلوميرات في زراعة الخلايا ، ولكن ما إذا كان الإجهاد التأكسدي يفسر التباين في تقصير التيلومير في الجسم الحي في مستويات الإجهاد التأكسدي الفسيولوجي غير معروف جيدًا. لذلك قمنا باختبار الارتباطات بين ست علامات الإجهاد التأكسدي وتآكل التيلومير في الطيور التي تعشش (الغربان كورفوس مونيدولا) التي تظهر معدل مرتفع من استنزاف التيلومير في وقت مبكر من الحياة. تم قياس استنزاف التيلومير بين عمر 5 و 30 يومًا ، وكان متغيرًا بدرجة عالية (متوسط ​​فقدان التيلومير: 323 نقطة أساس ، CV = 45٪). تم قياس علامات الإجهاد التأكسدي في الدم عند عمر 20 يومًا وتضمنت علامات الضرر التأكسدي (TBARS و dROMs و GSSG) وعلامات الحماية المضادة للأكسدة (GSH ، حالة الأكسدة والاختزال ، وحمض البوليك). لم يكن التباين في استنزاف التيلومير مرتبطًا بشكل كبير بعلامات الإجهاد التأكسدي (|ص| ≤ 0.08, ن = 87). تثير هذه النتيجة السؤال عما إذا كان الإجهاد التأكسدي يسرع من تآكل التيلومير في الجسم الحي يعتمد تراكم استنزاف التيلومير بمرور الوقت على عدد الانقسامات الخلوية وعدد أزواج القاعدة المفقودة لكل تكرار للحمض النووي ، وبناءً على النتائج التي توصلنا إليها ، نقترح أنه في تكاثر الخلايا الحيوانية المتزايد ، قد تكون الديناميكيات أكثر أهمية للتفسير. الاختلاف في تآكل التيلومير من الإجهاد التأكسدي.

الكلمات الدالة: تطوير البيئة الجزيئية التي تعشش الضرر الجسدي استنزاف التيلومير.

بيان تضارب المصالح

نعلن أنه ليس لدينا مصالح متنافسة.

الأرقام

طول التيلومير بعمر 30 ...

تم رسم طول التيلومير عند عمر 30 يومًا مقابل طول التيلومير عند عمر 5 ...

الارتباط بين متغيرات الإجهاد التأكسدي ...

الارتباط بين متغيرات الإجهاد التأكسدي وتقصير التيلومير ( ن = 87). ال…


التيلوميرات وطول العمر: سبب أم نتيجة؟

تم العثور على ديناميات التيلومير لتكون أفضل تنبؤات للبقاء والوفيات من العمر الزمني. من المعروف أن التيلوميرات ، وهي الأغطية التي تحمي نهاية الكروموسومات الخطية ، تقصر مع تقدم العمر ، مما يؤدي إلى شيخوخة الخلايا والشيخوخة. علاوة على ذلك ، تم تحديد الاختلافات في استنزاف التيلومير المرتبط بالعمر بين الكائنات قصيرة العمر والكائنات طويلة العمر. ومع ذلك ، ما إذا كان طول التيلومير هو "مقياس حرارة بيولوجي" يعكس الحالة البيولوجية في مرحلة معينة من الحياة أو علامة بيولوجية يمكن أن تؤثر على الظروف البيولوجية ، وتأخير الشيخوخة وتعزيز طول العمر ، لا يزال هناك نقاش مستمر. اختبرنا مقطعًا عرضيًا طول التيلومير في أنسجة مختلفة لاثنين طويل العمر (فأر الخلد العاري و سبالاكس) واثنين من الأنواع قصيرة العمر (الجرذان والفئران) لاستخراج هذا اللغز. في حين أن طول التيلومير في الدم لجرذ الخلد العاري (NMR) لم يتقلص مع تقدم العمر ولكنه أظهر استطالة خفيفة ، فإن طول التيلومير في ثلاثة أنسجة تم اختبارها في Spalax انخفض مع تقدم العمر ، تمامًا كما هو الحال في القوارض قصيرة العمر. هذه النتائج في الرنين المغناطيسي النووي ، تشير إلى آلية التخزين المؤقت للعمر ، أثناء وجوده في سبالاكس تقصير التيلوميرات في الأنسجة على الرغم من سمات طول العمر الشديدة. لذلك ، فإن استخدام الأنواع طويلة العمر كنماذج لفهم دور التيلوميرات في طول العمر له أهمية كبيرة لأنها قد تشمل آليات تؤجل الشيخوخة.

الكلمات الدالة: عمر الفئران الخلدية العمياء (Spalax) طول العمر طويل العمر فئران الخلد العارية تيلوميرات طول التيلوميرات.

بيان تضارب المصالح

الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح.

الأرقام

طول التيلومير النسبي (تيلومير إلى ...

طول التيلومير النسبي (نسبة التيلومير إلى نسبة جين نسخة مفردة (T / S)) كوظيفة ...

طول التيلومير النسبي (نسبة T / S) ...

طول التيلومير النسبي (نسبة T / S) في أنسجة الفئران. ( أ ) نطاق ...

طول التيلومير النسبي (نسبة T / S) ...

طول التيلومير النسبي (نسبة T / S) بـ سبالاكس مناديل. ( أ ) نطاق ...

طول التيلومير في سبالاكس و…

طول التيلومير في سبالاكس والجرذ في ( أ ) عضلة ( ن…


الإجهاد يسرع الشيخوخة من خلال تقصير التيلومير

الشيخوخة والتوتر في مكان العمل: تقصير التيلومير المتسارع

يحدث الإجهاد في مكان العمل عندما لا يكون هناك توازن بين ما يدركه الشخص عن القيود ومدى شعوره بأنه يمكن التعامل معها بشكل جيد. على الرغم من أن الإجهاد ليس مرضًا ، إلا أن التعرض له لفترة طويلة له آثار سلبية على الصحة. يطلق عليه الإجهاد المزمن [5].

أظهرت العديد من الدراسات وجود صلة بين الإجهاد المزمن في مكان العمل وتدهور الصحة. يزداد خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية مع انخفاض قدرة الجهاز المناعي [6]. على الرغم من أن الرابط المفقود بين الإجهاد والصحة (والشيخوخة) لم يتم تحديده بعد ، إلا أننا نعلم أنه يعبث بوظيفة الخلية. ومع ذلك ، تلعب بيئة الخلية دورًا مهمًا عند تنظيم طول التيلومير ونشاط التيلوميراز. درس الباحثون النساء الأصحاء تحت مستويات مختلفة من الإجهاد المزمن لتحديد ما إذا كان له أي تأثير على طول التيلومير أو تأثيره على العمر الفسيولوجي [6].

كان لدى الأشخاص المعرضين لضغط أكثر أهمية تيلوميرات أقصر. في المتوسط ​​، يوجد فرق 550 نقطة أساس في طول تسلسل التيلومير ، بغض النظر عن العمر الزمني للموضوع ، بين الأشخاص الذين يخضعون لمستويات عالية من الإجهاد وأولئك الذين يعانون من مستويات منخفضة من الإجهاد في مكان العمل [6]. يرتبط الاختلاف بزيادة العمر البيولوجي بمقدار 10 سنوات [6].

في مجموعة الضغط عالية المستوى ، يكون نشاط الإنزيم تيلوميراز أقل بنسبة 48٪ منه في المجموعة ذات المستويات المنخفضة من الإجهاد. عندما يصبح هذا النقص في نشاط التيلوميراز مزمنًا ، فإنه يساهم في تقصير التيلومير المتسارع [6].

هذا يثبت تأثير العوامل خارج الخلية ، مثل الإجهاد في مكان العمل ، على تقصير التيلومير. بعد ذلك سيكون مرتبطًا بقوة بزيادة الإجهاد التأكسدي ، وانخفاض نشاط التيلوميراز وتسريع تقصير التيلومير. كل هذا من شأنه أن يؤدي إلى شيخوخة الخلايا المبكرة [4] ، مما يؤثر على عمر الخلايا بالإضافة إلى العمر الفسيولوجي.


الخلايا الجذعية الجنينية

من المحتمل أن تكون الخلايا الجذعية الجنينية ، وهي خلايا جذعية أكثر بدائية ، خالدة وقادرة على التجديد الذاتي إلى أجل غير مسمى مع القدرة على التمايز والمساهمة في الخط الجرثومي. تعرض الخلايا الجذعية الجنينية والخلايا السرطانية الجنينية غير المتمايزة (EC) مستويات عالية من نشاط التيلوميراز وتعبير hTERT ، وكلاهما يتم تنظيمهما بسرعة أثناء التمايز (Armstrong) وآخرون، 2005) وأقل بكثير أو غائبة في الخلايا الجسدية بما في ذلك الخلايا الجذعية في أنسجة التجديد الذاتي (الشكل 1). تم الإبلاغ عن أن تقليل نشاط التيلوميراز في التمايز بين خلايا EC مرتبط ارتباطًا وثيقًا بإزالة هيستون ومثيل الحمض النووي في تيرت الجين (لوباتينا وآخرون، 2003). علاوة على ذلك ، عزز نشاط الإنزيم تيلوميراز المتزايد القدرة على التجديد الذاتي ، والانتشار ، وكفاءة التمايز في الخلايا الجذعية الجنينية التي تفرط في التعبير عن Tert (Armstrong) وآخرون، 2005). وبالتالي يمكن اعتبار نشاط التيلوميراز المرتفع أو التعبير عن TERT كعلامة على الخلايا الجذعية الجنينية غير المتمايزة.

في الحيوانات المستنسخة التي نشأت من نوى بالغة ذات تيلوميرات قصيرة ، وجد أن طول التيلومير في الخلايا الجسدية يمكن مقارنته مع تلك الموجودة في الحيوانات الطبيعية المتطابقة مع العمر والتي تنشأ من بويضة مخصبة ذات تيلوميرات طويلة. تشير هذه النتيجة إلى أن البويضة المنضوية لديها القدرة على إعادة ضبط طول التيلومير للنواة المشتقة من خلية جسدية بالغة من متبرع عن طريق استطالة التيلوميرات (ميردو) وآخرون، 2005). سيكون توضيح آلية & # x02018reset هذه في البويضات بمثابة اختراق تقني في تطوير الحيوانات المستنسخة.


أساليب

لدراسة الإجهاد الموضوعي (المستند إلى الحدث / البيئة) والشخصي (القائم على الإدراك الحسي) ، قمنا بفحص 58 امرأة صحية في فترة ما قبل انقطاع الطمث كن أمهات بيولوجيات لطفل يتمتع بصحة جيدة (ن = 19 ، "الأمهات الضابطات") أو طفل مصاب بمرض مزمن (ن = 39 ، "الأمهات القائمات بالرعاية"). وكان من المتوقع أن يكون لهذه الأخيرة ، في المتوسط ​​، تعرضًا بيئيًا أكبر للإجهاد. أكملت النساء في كلا المجموعتين استبيانًا موحدًا مكونًا من 10 عناصر لتقييم مستوى الإجهاد الملحوظ خلال الشهر الماضي (13). سمح لنا هذا التصميم بفحص أهمية الإجهاد المتصور ومقاييس الإجهاد الموضوعي (حالة تقديم الرعاية وإزمان ضغوط تقديم الرعاية بناءً على عدد السنوات منذ تشخيص الطفل) (انظر نص داعم، والتي يتم نشرها كمعلومات داعمة على موقع الويب PNAS). تم إجراء جميع التحليلات للتحكم في العمر لأننا أردنا اختبار تقصير التيلومير الناجم عن الإجهاد بغض النظر عن العمر الزمني للمرأة (كان العمر مرتبطًا بطول التيلومير ، ص: –0.23, ص & لتر 0.04).

كان عمر كل موضوع 20-50 سنة [يعني (م) = 38 ± 6.5 سنة] ولديها طفل بيولوجي واحد على الأقل يعيش معها. كانت الموضوعات خالية من أي مرض حالي أو مزمن (انظر نص داعم). كان استخدام موانع الحمل الفموية مشابهًا في مجموعات مقدمي الرعاية ومجموعة المراقبة. تم قياس مستوى السمنة من خلال مؤشر كتلة الجسم (BMI): الوزن (بالكيلوغرام) / [الارتفاع (بالأمتار) × الارتفاع (بالأمتار)]. تم سحب الدم في حالة الصيام صباحًا خلال الأيام السبعة الأولى من المرحلة الجرابية من الدورة الشهرية.

تم قياس متوسط ​​طول التيلومير ونشاط التيلوميراز كمياً في PBMCs التي تم تخزينها مجمدة عند -80 درجة مئوية. تم قياس قيم طول التيلومير من الحمض النووي عن طريق اختبار PCR الكمي الذي يحدد النسبة النسبية لرقم نسخة تكرار التيلومير إلى رقم نسخة الجين أحادية النسخة (نسبة T / S) في العينات التجريبية بالمقارنة مع عينة الحمض النووي المرجعية (14). تم قياس نشاط التيلوميراز بواسطة بروتوكول تضخيم التيلوميراز المتكرر (15) باستخدام مجموعة تجارية (Trapeze ، Chemicon) وكانت جميع القيم المستخدمة في النطاق الكمي الخطي. تم قياس فيتامين E (alpha-tocopherol) باستخدام HPLC من مصل معزول من عينة دم محمية بالرقائق (ARUP Laboratories ، Salt Lake City). F2- تم قياس مستوى الأيزوبروستان ، وهو مقياس موثوق للإجهاد التأكسدي ، من عينة بول ليلية مدتها 12 ساعة من عينة فرعية من 44 امرأة (لم يتم جمع البول في أول 14 موضوعًا) باستخدام كروماتوغرافيا غاز عالية الدقة والدقة / مقايسة طيف الكتلة (16) وضبط مستويات الكرياتينين. تم حساب مؤشر الإجهاد التأكسدي على أنه نسبة (إيزوبروستانات لكل مليغرام من الكرياتينين) / فيتامين هـ. يمثل هذا المؤشر تأثير الإجهاد التأكسدي الصافي ، مع الأخذ في الاعتبار علامة واحدة من الإجهاد التأكسدي والدفاعات المضادة للأكسدة. جميع التحليلات الإحصائية التي تم اختبارها بداهة تم تنفيذ الفرضيات بذيل واحد ص الاختبارات ، بالنظر إلى الطبيعة الاتجاهية للتنبؤات (انظر نص داعم للحصول على تفاصيل حول الأساليب والتدابير).


يمكن تحديد طول التيلومير ، وهو مقياس طول العمر ، في وقت مبكر من الحياة

التيلوميرات عبارة عن أغطية واقية على الحمض النووي تقصر مع تقدمنا ​​في السن. الآن ، وجدت إحدى الدراسات الأولى لفحص طول التيلومير (TL) في مرحلة الطفولة أن الإعداد الأولي لـ TL أثناء التطور قبل الولادة وفي السنوات الأولى من الحياة قد يحدد TL خلال مرحلة الطفولة وربما حتى مرحلة البلوغ أو سن أكبر. وجدت الدراسة أيضًا أن TL ينخفض ​​بسرعة أكبر من الولادة إلى سن 3 سنوات ، تليها فترة من المداومة في فترة ما قبل البلوغ ، على الرغم من أنه يُرى أحيانًا أنها تطول.

الدراسة ، التي تابعت الأطفال من سن الولادة حتى سن 9 سنوات ، قادها باحثون في مركز كولومبيا للصحة البيئية للأطفال في كلية ميلمان للصحة العامة بجامعة كولومبيا. تظهر النتائج في المجلة علم الغدد الصماء العصبية.

اكتشف الباحثون أن TL الخاص بالأم هو تنبئي للمواليد الجدد ويتتبع TL خلال طفلها خلال مرحلة ما قبل المراهقة. في حين أنه من المتوقع أن تقصر جميع التيلوميرات مع تقدم العمر ، فإن الأسباب التي تجعل بعض الأطفال لديهم تيلوميرات تقصر بشكل أسرع غير معروفة ، قد يكون أحد التفسيرات هو أن التيلوميرات معرضة للملوثات البيئية. من غير المعروف أيضًا سبب إصابة بعض الأطفال بتيلوميرات تطول خلال فترة الدراسة على الرغم من أنه من الملاحظ أن هذه الظاهرة قد لوحظت أيضًا في دراسات أخرى.

"نظرًا لأهمية طول التيلومير في الصحة الخلوية والشيخوخة ، فمن الأهمية بمكان فهم ديناميكيات التيلوميرات في مرحلة الطفولة" ، كما تقول المؤلفة الكبيرة جولي هيربستمان ، الحاصلة على درجة الدكتوراه ، ومديرة CCCEH والأستاذة المشاركة لعلوم الصحة البيئية في مدرسة كولومبيا ميلمان. "المعدل السريع لاستنزاف التيلومير بين الولادة والعمر 3 سنوات قد يجعل التيلوميرات معرضة بشكل خاص للتأثيرات البيئية خلال فترة النمو هذه ، مما قد يؤثر على الصحة مدى الحياة وطول العمر."

في الدراسة الجديدة ، استخدم الباحثون تفاعل البوليميراز المتسلسل لقياس TL في خلايا الدم البيضاء المعزولة من دم الحبل السري والدم التي تم جمعها في سن 3 و 5 و 7 و 9 من 224 طفلاً. قاموا أيضًا بقياس TL عند الولادة في مجموعة فرعية من الأمهات.

يقول الباحثون إن هناك حاجة إلى مزيد من البحث لفهم الآليات البيولوجية التي تقود التباين في معدل تغير TL خلال السنوات الأولى من الحياة ، بالإضافة إلى العوامل البيئية القابلة للتعديل التي تساهم في التحولات في معدل التناقص.


شيخوخة الخلايا ، شيخوخة الخلايا

يقول بلاكبيرن إنه في حين أن بعض أبحاث التيلومير قد تكون جاهزة للتسويق ، فلا يزال هناك الكثير الذي يمكن تعلمه من دراسة الخلايا البسيطة في الكائنات الحية البسيطة. تعد أبحاث بلاكبيرن المبكرة شهادة على حقيقة أن بعض أهم الاكتشافات البيولوجية - وتطبيقاتها النهائية - غير متوقعة.

لطالما فكر علماء الأحياء في أسباب الشيخوخة وتتبعوها. تساعد أبحاث التيلومير في تعزيز فكرة أن شيخوخة الخلايا قد تلعب دورًا قويًا في سرعة شيخوخة الكائن الحي بأكمله.

بعد فترة طويلة من بدء جيمس واتسون وفرانسيس كريك ، وآخرون في أعقابهم ، في الكشف عن بنية الحلزون المزدوج للحمض النووي ، وأسرار الوراثة وألغاز كيفية تكاثر الحمض النووي مع انقسام الخلايا ، ما زال العلماء لم يتعرفوا على المعدات الجزيئية القادرة على ذلك. استنساخ الحمض النووي على طول الطريق إلى أطراف الكروموسومات.

يُفقد القليل من الحمض النووي من التيلوميرات مع كل انقسام خلوي. يتكون الحمض النووي في التيلوميرات من نفس التسلسل القصير من لبنات بناء النيوكليوتيدات - في البشر ، يكون TTAGGG - يتكرر مرارًا وتكرارًا. يمكن أن يختلف عدد التكرارات. لا يشفر الحمض النووي في التيلوميرات المعلومات الجينية الحيوية. بدلاً من ذلك ، يعمل التيلومير كنقطة تجميع لمجموعة من البروتينات التي تساعد في تكوين أغطية نهائية واقية على الكروموسوم - مثل الخُمانات الموجودة في أطراف رباط الحذاء. بعض من هذا الحمض النووي قابل للاستهلاك.

لكن في النهاية ، يتوقع المرء أن التيلومير سيُستهلك. وعندئذٍ يُفقد الحمض النووي الجيني المهم. قررت بلاكبيرن دراسة التيلوميرات - ليس لدى البشر ، ولكن في مخلوق أبسط بكثير ، وهو كائن أولي وحيد الخلية يعيش في البركة يُدعى رباعي الغشاء ثيرموفيلا. إن البروتوزوان بسيط للغاية ، ويمكن استخدامه للتعرف على السلاسل البيولوجية للأحداث الأساسية جدًا للحياة بحيث توجد في أشكال الحياة التي تتراوح من البشر إلى أبسط الكائنات وحيدة الخلية.

أراد بلاكبيرن أن يعرف كيف أحادي الخلية رباعية الغشاء يمكن أن تستمر في التكاثر دون أن تنقرض في النهاية بسبب فقدان الجينات. تبين أن الإجابة - التي اكتشفها بلاكبيرن وجريدر - هي تيلوميراز. يتكون هذا الإنزيم الغريب ليس فقط من البروتين ، ولكن أيضًا من الحمض النووي الريبي. يعمل الحمض النووي الريبي كقالب لإضافة دنا التيلومير إلى أطراف الكروموسوم ، وقد يلعب أدوارًا مهمة أخرى أيضًا. أظهر فريق مختبر بلاكبيرن وآخرون أن البشر الذين يعانون من عيوب فطرية في مكون الحمض النووي الريبي هذا من التيلوميراز لديهم تيلوميرات أقصر.


ترتبط استجابة تلف الحمض النووي بالتيلوميرات القصيرة واضطراب القلب في الحثل العضلي الدوشيني

أظهرت دراسة جديدة أن التيلوميرات تقصر دون انقسام الخلية في نموذج فأر مصاب بالحثل العضلي الدوشيني. من المحتمل أن تكون الاستجابات اللاحقة لتلف الحمض النووي والخلل الوظيفي في الميتوكوندريا سببًا لفشل القلب.

التيلوميرات هي الأغطية الواقية على نهايات الكروموسومات. أظهرت دراسة جديدة أن التقصير التدريجي للتيلوميرات قد يكون مرتبطًا بتضخم القلوب لدى المصابين بنوع من الحثل العضلي.
فيتستوديو / شاترستوك

قد يكون تقصير التيلوميرات تدريجياً - الأغطية الواقية في نهاية الكروموسومات - مسؤولاً عن ضعف وتضخم القلوب التي تقتل العديد من المصابين بضمور دوشين العضلي ، وفقًا لدراسة أجراها باحثون في كلية الطب بجامعة ستانفورد.

وجد الباحثون أن التقصير حدث على وجه التحديد في خلايا عضلة القلب ، أو خلايا عضلة القلب ، لفئران المختبر التي تمت تربيتها لنمذجة المرض. أدى التقصير إلى استجابة تلف الحمض النووي التي أضرّت بوظيفة مولدات طاقة الخلايا ، أو الميتوكوندريا. نتيجة لذلك ، كانت خلايا عضلة القلب غير قادرة على ضخ الدم بكفاءة في جميع أنحاء الجسم.

الدراسة الجديدة هي امتداد لدراسة عام 2010 نُشرت في زنزانة ودراسة 2013 نشرت في بيولوجيا خلية الطبيعة من قبل نفس الباحثين. إنه يحدد الأساليب العلاجية الجديدة المحتملة لحثل دوشين العضلي وهو أول من يربط النقاط الجزيئية بين الملاحظات المتباينة سابقًا في الخلايا المصابة.

قالت هيلين بلاو ، دكتوراه ، أستاذة علم الأحياء الدقيقة والمناعة: "هذه هي المرة الأولى التي يرتبط فيها تقصير التيلومير ارتباطًا مباشرًا بوظيفة الميتوكوندريا من خلال استجابة تلف الحمض النووي في الخلايا غير المنقسمة". "لقد حددنا الخطوات الجزيئية في هذه العملية التي تؤدي إلى الوفاة ، وإعطاء رؤى جديدة حول الحالة وتحديد استراتيجيات بديلة لتفادي فشل القلب لدى مرضى دوشين من البشر."

استخدم الباحثون نموذجًا للفأر للمرض الذي طوروه من أجل دراسة 2013 ، وهي أول دراسة تلخص بدقة الحثل العضلي الدوشيني لدى البشر.

يعد التقصير المستمر للتيلوميرات في الخلايا العضلية للقلب مفاجئًا بشكل خاص لأن الخلايا نادرًا ما تنقسم. يقل طول التيلوميرات بشكل طبيعي مع كل انقسام خلوي ، وتعمل كنوع من ساعة جزيئية تعد تنازليًا لفترة حياة الخلية. يكون طولها مستقرًا بشكل طبيعي في الأنسجة السليمة التي لا تنقسم.

قال بلاو ، وهو أيضًا أستاذ مؤسسة دونالد إي وديليا بي باكستر ومدير مختبر مؤسسة باكستر لبيولوجيا الخلايا الجذعية: "في الفئران ، يتوقف الانقسام الخلوي في القلب عادةً في غضون أسبوع واحد من الولادة". "لكننا رأينا انخفاضًا في طول التيلومير غير مستقل عن الانتشار."

بلاو هو المؤلف الرئيسي للدراسة ، التي نُشرت على الإنترنت في 31 أكتوبر / تشرين الأول في وقائع الأكاديميات الوطنية للعلوم. الباحث ما بعد الدكتوراه أليكس تشانغ ، الحاصل على درجة الدكتوراه ، هو المؤلف الرئيسي.

حالة صعبة للدراسة

الحثل العضلي الدوشيني هو الشكل الأكثر انتشارًا من الحثل العضلي الوراثي. يحدث بسبب طفرات في جين الديستروفين التي تمنع إنتاج بروتين ديستروفين ، الذي يربط الهيكل الخلوي الداخلي لخلية العضلات بالمصفوفة الخارجية. ولكن حتى وقت قريب ، كان من الصعب الدراسة لأن الفئران التي تحمل نفس طفرة الديستروفين لم تظهر عليها نفس الأعراض مثل البشر.

في دراسة 2013 ، وجد الباحثون في مختبر Blau أن السبب الذي يجعل البشر يعانون من أعراض أكثر خطورة من الفئران يرجع إلى الاختلافات في متوسط ​​أطوال التيلوميرات الخاصة بهم: الفئران لديها تيلوميرات يبلغ طولها حوالي 40 كيلو قاعدة ، في حين أن التيلوميرات البشرية تتراوح من حوالي 5 إلى 15 كيلو قاعدة. عندما أدخل الباحثون طفرة ثانية في الفئران قللت من طول التيلومير إلى أن يكون أقرب إلى مثيله لدى البشر ، بدأت الحيوانات "المتوافقة مع البشر" في إظهار الأعراض النموذجية للمرض ، بما في ذلك ضعف العضلات التدريجي ، وتضخم القلوب ، وتقصير فترات الحياة بشكل كبير.

على وجه الخصوص ، لاحظ الباحثون أيضًا أن التيلوميرات القلبية كانت أقصر بكثير من تلك الموجودة في خلايا العضلات الأخرى في القلب ، مثل خلايا العضلات الملساء في الأوعية الدموية التي لا تتطلب ديستروفين لوظيفة. كان هذا صحيحًا ليس فقط في الفئران المصابة بالديستروفين الطافر ، ولكن أيضًا في أربعة أشخاص يعانون من الحثل العضلي الدوشيني الذين ماتوا مؤخرًا بسبب اعتلال عضلة القلب. كان هذا مفاجئًا لأنه على الرغم من أن التيلوميرات تقصر بشكل طبيعي قليلاً مع كل جولة من الانقسام الخلوي ، فمن المعروف أن طولها يظل ثابتًا في الخلايا غير المنقسمة مثل خلايا عضلة القلب.

قال تشانغ: "علمنا من دراستنا السابقة أن التيلوميرات تلعب دورًا في تطور اعتلال عضلة القلب في الحثل العضلي الدوشيني ، لكننا لم نعرف الحركية". "هل يحدث هذا التقصير فجأة أم تدريجيًا؟ هل يمكن التدخل؟ كيف تؤثر بالضبط على وظائف القلب؟ "

تقصير التيلومير في حالة عدم انقسام الخلايا

قام تشانغ بالتحقيق في طول التيلومير في خلايا عضلة القلب لدى الفئران التي تفتقر إلى بروتين ديستروفين في أسبوع ، وأربعة ، وثمانية ، و 32 أسبوعًا بعد الولادة. وجد أنه على الرغم من توقف الخلايا عن الانقسام في غضون أسبوع واحد ، استمرت التيلوميرات في التقلص ، وفقدت ما يقرب من 40 في المائة من طولها بمقدار 32 أسبوعًا.

أشار تحقيق دقيق لخلايا عضلة القلب المصابة بالفأر إلى أن تقصير التيلومير يرتبط بزيادة مستويات بروتين يسمى p53 المعروف بارتفاعه في وجود تلف الحمض النووي. يمنع P53 بدوره التعبير عن بروتينين ضروريين لتكاثر الميتوكوندريا ووظيفتها.

قال بلاو: "أدى الانخفاض في مستويات المنظمين الرئيسيين للميتوكوندريا إلى انخفاض عدد الميتوكوندريا في الخلية والخلل الوظيفي في الميتوكوندريا". "إنهم يصنعون أقل من جزيء الطاقة ATP ولديهم مستويات أعلى من أنواع الأكسجين التفاعلية الضارة. هذا ما يؤدي إلى اعتلال عضلة القلب الذي يقتل الفئران في النهاية ".

وجد الباحثون أن علاج الفئران البالغة من العمر 4 أسابيع بمضادات الأكسدة الخاصة بالميتوكوندريا أدى إلى الحد من الضرر اللاحق للميتوكوندريا.

يهتم تشانغ وبلاو بمعرفة كيف يساهم غياب الدستروفين الوظيفي في تقصير التيلومير في خلايا عضلة القلب. كما يخططون أيضًا للتحقيق فيما إذا كان إطالة التيلوميرات بشكل مصطنع يمكن أن يمنع تلف القلب في الفئران.

قال بلاو: "من الواضح أن هناك حاجة إلى مزيد من البحث قبل أن نحاول ابتكار أي علاجات جديدة للبشر". "لكن هذه النتائج تسلط الضوء على الدور المهم الذي تلعبه التيلوميرات في هذا وربما العديد من الأمراض البشرية الأخرى في الأنسجة غير المنقسمة مثل الخلايا العصبية وعضلة القلب."

المؤلفون المشاركون الآخرون في جامعة ستانفورد للورقة هم علماء ما بعد الدكتوراه سانج جينج أونج ، دكتوراه ، وإدوارد لاجوري ، مدير مختبر دكتوراه بلاو ، بيجي كرافت ، أستاذ علاج الأورام بالإشعاع أماتو جياتشيا ، دكتوراه وأستاذ أمراض القلب جوزيف وو ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه.

تم دعم البحث من قبل مؤسسة باكستر ، ومعهد كاليفورنيا للطب التجديدي ، والمعاهد الوطنية للصحة (منح AG044815 ، AG009521 ، NS089533 ، AR063963 و AG020961) ، زمالة كلية الطب بجامعة ستانفورد ، والمعاهد الكندية للبحوث الصحية و جمعية القلب الأمريكية.


شاهد الفيديو: Telomere, Telomerase and End replication problem بالعربى - تضاعف المادة الوراثية ومشاكلها! (أغسطس 2022).