معلومة

ما هي الطاقة الحرة التي تقسم الغشاء؟ هل يمكن محاكاتها؟

ما هي الطاقة الحرة التي تقسم الغشاء؟ هل يمكن محاكاتها؟



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

أولاً ، هل هناك تعريف صارم لـ "الطاقة الحرة التي تقسم الغشاء"؟ إنه مرتبط ببيولوجيا الغشاء ، لكنني لم أره محددًا بدقة. الموقع غير الأكاديمي الوحيد الذي تعرضه Google هو الأسئلة والأجوبة عن quora ، والإجابة هناك حتى فيها غموض فيما يُعرَّف بأنه تقسيم في الغشاء. هذا يبدو غير واضح تماما.

علاوة على ذلك ، هل من الممكن دراسة تغيرات الطاقة الحرة عند التقسيم في GROMACS ، أو مع أي محاكاة ديناميكية جزيئية أخرى؟ إذا لم يكن الأمر كذلك ، فما هي الطرق التي سأحتاج لاستخدامها لتحديد الطاقة المجانية للتقسيم؟

نشجع الروابط والاستشهادات لمزيد من القراءة حول هذا الموضوع.


في السياق البيولوجي ، يشير تقسيم الغشاء عادة إلى المرحلة التي تنتقل فيها المنطقة الموجهة عبر الغشاء للبروتين من التفاعل مع الماء ، للتفاعل مع واجهة الغشاء.

في الرسم البياني أدناه الذي يوضح دورة ديناميكية حرارية من أربع خطوات ، يمكن الإشارة إلى الطاقة الحرة للتقسيم على أنها ΔGوو من حيث الطاقة الحرة حيث ث هو الماء أنا هي الواجهة ، و ش تكشفت. الصورة مأخوذة من نفس الورقة التي قدمت مقياس Wimley and White octanol-interface الشهير من عام 1999.

لاحظ أنه في مقال أحدث عام 2015 ، علقوا على أن مرحلة التقسيم ΔGوو بشكل عام هي الخطوة الوحيدة التي يمكن الوصول إليها تجريبياً. مع وضع ذلك في الاعتبار ، محاكاة ΔGالزوجة أين F هل يصبح اللولب المطوي ضروريًا. تستخدم ورقة Nature Comms هذه لعام 2014 محاكاة ديناميكيات جزيئية قابلة للتجزئة لتقدير الطاقات الحرة التي يتعذر الوصول إليها تجريبيًا. استخدموا Gomacs 4.5. في الواقع ، تشير دراسة أجريت باستخدام محاكاة عام 2005 إلى أن الطي ليس ضروريًا بالضرورة لإدخال اللوالب.


لاحظ أن جميع المعلومات الواردة هنا محميّة بنظام حظر الاشتراك غير المدفوع. لا تتردد في أن تطلب مني توضيحًا أو توسيعًا في التعليقات.


تحليل الطاقة الحرة لربط الببتيد في الغشاء الدهني باستخدام محاكاة الديناميكيات الجزيئية لجميع الذرات جنبًا إلى جنب مع نظرية الحلول

تاريخ النشر

  • تم الاستلام 18 أغسطس 2017
  • مراجعة 14 ديسمبر 2017
  • نشرت عبر الإنترنت 10 يناير 2018
  • نشرت في العدد 5 أبريل 2018
آراء المادة
متري
اقتباسات

مشاهدات المقالات هي مجموع تنزيلات النصوص الكاملة للمقالات المتوافقة مع COUNTER منذ نوفمبر 2008 (بتنسيق PDF و HTML) عبر جميع المؤسسات والأفراد. يتم تحديث هذه المقاييس بانتظام لتعكس الاستخدام حتى الأيام القليلة الماضية.

الاقتباسات هي عدد المقالات الأخرى المقتبسة من هذه المقالة ، ويتم حسابها بواسطة Crossref ويتم تحديثها يوميًا. العثور على مزيد من المعلومات حول عدد الاقتباسات Crossref.

درجة الانتباه Altmetric هي مقياس كمي للانتباه الذي تلقته مقالة بحثية عبر الإنترنت. سيؤدي النقر فوق رمز الكعكة إلى تحميل صفحة على altmetric.com تحتوي على تفاصيل إضافية حول النتيجة ووجود وسائل التواصل الاجتماعي للمقالة المحددة. اعثر على مزيد من المعلومات حول "نقاط الانتباه البديلة" وكيفية احتساب النتيجة.


الديناميكا الحرارية الكيميائية

تكون بعض التفاعلات عفوية لأنها تنبعث منها طاقة على شكل حرارة (ح & lt 0). البعض الآخر عفوي لأنها تؤدي إلى زيادة اضطراب الجهاز (س & GT 0). حسابات ح و س يمكن استخدامها لسبر القوة الدافعة وراء رد فعل معين.

احسب ح و س للتفاعل التالي وتحديد الاتجاه الذي سيقود فيه كل من هذه العوامل التفاعل.

ماذا يحدث عندما تكون إحدى القوى الدافعة المحتملة وراء تفاعل كيميائي مواتية والأخرى ليست كذلك؟ يمكننا الإجابة على هذا السؤال بتحديد كمية جديدة تعرف باسم جيبس الطاقة الحرة (جي) للنظام الذي يعكس التوازن بين هذه القوى.

تُعرَّف طاقة جيبس ​​الحرة لأي نظام في أي لحظة من الزمن على أنها المحتوى الحراري للنظام مطروحًا منه ناتج درجة الحرارة مضروبًا في إنتروبيا النظام.

تعد طاقة Gibbs المجانية للنظام إحدى وظائف الحالة لأنه يتم تعريفها من حيث الخصائص الديناميكية الحرارية التي تمثل وظائف الحالة. وبالتالي فإن التغيير في طاقة جيبس ​​الحرة للنظام الذي يحدث أثناء التفاعل يساوي التغير في المحتوى الحراري للنظام مطروحًا منه التغير في ناتج درجة الحرارة مضروبًا في إنتروبيا النظام.

إذا تم إجراء التفاعل عند درجة حرارة ثابتة ، فيمكن كتابة هذه المعادلة على النحو التالي.

يمكن قياس التغير في الطاقة الحرة للنظام الذي يحدث أثناء التفاعل تحت أي مجموعة من الظروف. إذا تم جمع البيانات في ظل ظروف الحالة القياسية ، فإن النتيجة هي طاقة رد فعل خالية من الحالة القياسية (جي س).

جي س = ح س - TS ا

إن جمال المعادلة التي تحدد الطاقة الحرة لنظام ما هو قدرته على تحديد الأهمية النسبية لمصطلحات المحتوى الحراري والإنتروبيا كقوى دافعة وراء تفاعل معين. يقيس التغيير في الطاقة الحرة للنظام الذي يحدث أثناء التفاعل التوازن بين القوتين الدافعتين اللتين تحددان ما إذا كان التفاعل تلقائيًا أم لا. كما رأينا ، فإن لمصطلحات المحتوى الحراري والإنتروبيا اصطلاحات إشارات مختلفة.

لذلك يتم طرح مصطلح الانتروبيا من مصطلح المحتوى الحراري عند الحساب جي س لرد الفعل.

بسبب الطريقة التي يتم بها تعريف الطاقة المجانية للنظام ، جي o سلبي لأي رد فعل من أجله ح o سلبي و س o موجب. جي وبالتالي فإن o سالب لأي تفاعل يفضله كل من شروط المحتوى الحراري والإنتروبيا. لذلك يمكننا أن نستنتج أن أي رد فعل من أجله جي o سلبية يجب أن تكون مواتية أو عفوية.

بالمقابل جي o إيجابي لأي رد فعل من أجله ح س موجب و س o سلبي. أي رد فعل من أجله جي إذن ، هو أمر إيجابي غير موات.

يتم تصنيف ردود الفعل على أنها إما طارد للحرارة (ح & lt 0) أو ماص للحرارة (ح & gt 0) على أساس ما إذا كانت تنبعث منها أو تمتصها. يمكن أيضًا تصنيف ردود الفعل على أنها قوي (جي & lt 0) أو إندرجونيك (جي & gt 0) على أساس ما إذا كانت الطاقة الحرة للنظام تتناقص أو تزيد أثناء التفاعل.

عندما يتم تفضيل التفاعل بواسطة كل من المحتوى الحراري (ح & lt 0) والإنتروبيا (س o & gt 0) ، ليست هناك حاجة لحساب قيمة جي س لتقرير ما إذا كان رد الفعل يجب أن يستمر. يمكن قول الشيء نفسه عن ردود الفعل التي لا يفضلها المحتوى الحراري (ح & gt 0) ولا إنتروبيا (س & lt 0). تصبح حسابات الطاقة المجانية مهمة للتفاعلات التي يفضلها عامل واحد فقط من هذه العوامل.

احسب ح و س لرد الفعل التالي:

استخدم نتائج هذا الحساب لتحديد قيمة جي س لهذا التفاعل عند 25 درجة مئوية ، واشرح سبب NH4لا3 يذوب الماء تلقائيًا في درجة حرارة الغرفة.

يعتمد التوازن بين المساهمات من شروط المحتوى الحراري والإنتروبيا في الطاقة الحرة للتفاعل على درجة الحرارة التي يتم فيها تشغيل التفاعل.

استخدم قيم ح و س محسوبة في المسألة العملية 5 للتنبؤ بما إذا كان التفاعل التالي تلقائيًا عند 25 درجة مئوية:

تشير المعادلة المستخدمة لتعريف الطاقة الحرة إلى أن مصطلح الانتروبيا سيصبح أكثر أهمية مع زيادة درجة الحرارة.

جي س = ح س - TS ا

نظرًا لأن مصطلح الانتروبيا غير مواتٍ ، يجب أن يصبح التفاعل أقل ملاءمة مع زيادة درجة الحرارة.

توقع ما إذا كان التفاعل التالي لا يزال تلقائيًا عند 500 درجة مئوية:

افترض أن قيم ح س و س المستخدمة في المشكلة العملية 7 لا تزال صالحة عند درجة الحرارة هذه.

جي o للتفاعل يمكن حسابه من بيانات الطاقة الحرة المجدولة ذات الحالة القياسية. نظرًا لعدم وجود صفر مطلق على مقياس الطاقة الحرة ، فإن أسهل طريقة لجدولة هذه البيانات هي من حيث طاقات تشكيل خالية من الدولة القياسية, جيF ا. كما هو متوقع ، فإن الطاقة الحرة في الحالة القياسية لتكوين مادة ما هي الفرق بين الطاقة الحرة للمادة والطاقات الحرة لعناصرها في حالاتها الديناميكية الحرارية الأكثر استقرارًا عند 1 atm ، ويتم إجراء جميع القياسات وفقًا لمعيار- شروط الدولة.

نحن الآن جاهزون لطرح السؤال الواضح: ما قيمة جي س أخبرنا عن رد الفعل التالي؟

بحكم التعريف ، قيمة جي o للتفاعل يقيس الفرق بين الطاقات الحرة للمواد المتفاعلة والمنتجات عندما تكون جميع مكونات التفاعل موجودة في ظروف الحالة القياسية.

جي لذلك تصف o هذا التفاعل فقط عندما تكون المكونات الثلاثة موجودة عند ضغط 1 ضغط جوي.

ال لافتة من جي o يخبرنا بالاتجاه الذي يجب أن يتحول فيه التفاعل للوصول إلى التوازن. حقيقة ان جي إن سالبًا لهذا التفاعل عند 25 درجة مئوية يعني أن النظام في ظل ظروف الحالة القياسية عند درجة الحرارة هذه يجب أن يتحول إلى اليمين ، وتحويل بعض المواد المتفاعلة إلى منتجات ، قبل أن يصل إلى التوازن. ال ضخامة من جي بالنسبة لرد فعل ، يخبرنا مدى المسافة بين الحالة المعيارية والتوازن. كلما زادت قيمة جي س ، يجب أن ينتقل رد الفعل أكثر من ظروف الحالة القياسية إلى التوازن.

افترض ، على سبيل المثال ، أننا نبدأ بالتفاعل التالي في ظل ظروف الحالة القياسية ، كما هو موضح في الشكل أدناه.

قيمة ال جي في تلك اللحظة من الزمن ستكون مساوية للطاقة القياسية للحالة الحرة لهذا التفاعل ، جي ا.

عندما يتحول التفاعل تدريجيًا إلى اليمين ، يتم تحويل N2 و ح2 في NH3، ستنخفض قيمة G للتفاعل. إذا تمكنا من إيجاد طريقة ما لتسخير ميل رد الفعل هذا للوصول إلى التوازن ، فيمكننا الحصول على رد الفعل للقيام بالعمل. لذلك يُقال إن الطاقة الحرة للتفاعل في أي لحظة من الزمن هي مقياس للطاقة المتاحة للقيام بالشغل.

عندما يغادر التفاعل الحالة القياسية بسبب تغيير في نسبة تركيزات المنتجات إلى المواد المتفاعلة ، يتعين علينا وصف النظام من حيث طاقات التفاعل الخالية من الحالة غير المعيارية. الفرق بين جي س و جي لرد فعل مهم. هناك قيمة واحدة فقط لـ جي o لتفاعل عند درجة حرارة معينة ، ولكن هناك عدد لا حصر له من القيم المحتملة لـ جي.

يوضح الشكل أدناه العلاقة بين جي للتفاعل التالي ولوغاريتم القاعدة ه من حاصل رد الفعل للتفاعل بين N.2 و ح2 لتشكيل NH3.

تتوافق البيانات الموجودة على الجانب الأيسر من هذا الشكل مع قيم صغيرة نسبيًا لـ سص. لذلك يصفون الأنظمة التي يوجد فيها تفاعل أكثر بكثير من المنتج. علامة جي لهذه الأنظمة هو سلبي وحجم جي هو كبير. لذلك فإن النظام بعيد نسبيًا عن التوازن ويجب أن يتحول التفاعل إلى اليمين للوصول إلى التوازن.

تصف البيانات الموجودة في أقصى الجانب الأيمن من هذا الشكل الأنظمة التي يوجد فيها منتج أكثر من المادة المتفاعلة. علامة جي الآن موجب وحجم جي كبير نسبيًا. علامة جي يخبرنا أن رد الفعل يجب أن يتحول إلى اليسار للوصول إلى التوازن. حجم جي يخبرنا أنه ليس لدينا ما نقطعه للوصول إلى التوازن.

تعتبر النقاط التي يتقاطع عندها الخط المستقيم في الشكل أعلاه مع المحاور الأفقية مقابل المحاور في هذا الرسم البياني مهمة بشكل خاص. يقطع الخط المستقيم المحور الرأسي عندما يكون حاصل رد الفعل للنظام مساويًا لـ 1. وبالتالي تصف هذه النقطة ظروف الحالة القياسية وقيمة جي عند هذه النقطة تساوي طاقة التفاعل الخالية من الحالة القياسية ، جي ا.

تصف النقطة التي يقطع عندها الخط المستقيم المحور الأفقي نظامًا له جي يساوي الصفر. نظرًا لعدم وجود قوة دافعة وراء التفاعل ، يجب أن يكون النظام في حالة توازن.

العلاقة بين الطاقة الحرة لرد الفعل في أي لحظة من الزمن (جي) وطاقة التفاعل الخالية من الحالة القياسية (جي س) بالمعادلة التالية.

جي = جي س + RT ln س

في هذه المعادلة ، ص هو ثابت الغاز المثالي بوحدات J / mol-K ، تي هي درجة الحرارة في كلفن ، ln يمثل لوغاريتم للقاعدة ه، و س هو حاصل رد الفعل في تلك اللحظة الزمنية.

كما رأينا ، القوة الدافعة وراء تفاعل كيميائي هي صفر (جي = 0) عندما يكون التفاعل في حالة توازن (س = ك).

0 = جي س + RT ln ك

لذلك يمكننا حل هذه المعادلة للعلاقة بين جي س و ك.

جي س = - RT ln ك

تسمح لنا هذه المعادلة بحساب ثابت التوازن لأي تفاعل من طاقة التفاعل الخالية من الحالة القياسية ، أو العكس.

مفتاح فهم العلاقة بين جي س و ك هو إدراك أن حجم جي o يخبرنا كم تبعد الحالة المعيارية عن التوازن. أصغر قيمة جي س ، كلما اقتربت الحالة المعيارية من التوازن. كلما زادت قيمة جي س ، يجب أن يستمر التفاعل للوصول إلى التوازن. العلاقة بين جي o وثابت التوازن لتفاعل كيميائي موضَّح من خلال البيانات الواردة في الجدول أدناه.

قيم G o و K للتفاعلات الشائعة عند 25 درجة مئوية

رد فعل G o (كيلوجول) ك
2 SO3(ز) 2 SO2(ز) + يا2(ز) 141.7 1.4 × 10-25
ح2يا (ل) H + (عبد القدير) + يا - (عبد القدير) 79.9 1.0 × 10-14
AgCl (س) + ح2ا Ag + (عبد القدير) + Cl - (عبد القدير) 55.6 1.8 × 10-10
HOAc (عبد القدير) + ح2ا H + (عبد القدير) + OAc - (عبد القدير) 27.1 1.8 × 10 -5
ن2(ز) + 3 ح2(ز) 2 نيو هامبشاير3(ز) -32.9 5.8 × 10 5
حمض الهيدروكلوريك (عبد القدير) + ح2ا H + (عبد القدير) + Cl - (عبد القدير) -34.2 1 × 10 6
النحاس 2+ (عبد القدير) + 4 نيو هامبشاير3(عبد القدير) النحاس (NH3)4 2+ (عبد القدير) -76.0 2.1 × 10 13
Zn (س) + النحاس 2+ (عبد القدير) Zn 2+ (عبد القدير) + النحاس (س) -211.8 1.4 × 10 37

استخدم قيمة جي o تم الحصول عليه في المسألة العملية 7 لحساب ثابت التوازن للتفاعل التالي عند 25 درجة مئوية:

يمكن التعبير عن ثابت التوازن للتفاعل بطريقتين: كج و كص. يمكننا كتابة تعبيرات التوازن الثابتة بدلالة الضغوط الجزئية للمواد المتفاعلة والنواتج ، أو من حيث تركيزاتها بوحدات المولات لكل لتر.

بالنسبة لتفاعلات الطور الغازي ، يتم الحصول على ثابت التوازن من جي o يعتمد على الضغوط الجزئية للغازات (كص). للتفاعلات في المحلول ، يعتمد ثابت التوازن الذي يأتي من الحساب على التركيزات (كج).

استخدم الطاقة الخالية من الحالة القياسية التالية لبيانات التكوين لحساب ثابت توازن تفكك الحمض (كأ) في حمض الفورميك:

مجمع جيF س (كيلوجول / مول)

ثوابت التوازن ليست ثابتة تمامًا لأنها تتغير مع درجة الحرارة. نحن الآن جاهزون لفهم السبب.

طاقة التفاعل الحرة للحالة القياسية هي مقياس لمدى المسافة بين الحالة المعيارية والتوازن.

جي س = - RT ln ك

لكن حجم جي o يعتمد على درجة حرارة التفاعل.

جي س = ح س - TS ا

نتيجة لذلك ، يجب أن يعتمد ثابت التوازن على درجة حرارة التفاعل.

خير مثال على هذه الظاهرة هو رد الفعل الذي لا2 يتضاءل لتشكيل N.2ا4.

يُفضل المحتوى الحراري هذا التفاعل لأنه يشكل رابطة جديدة ، مما يجعل النظام أكثر استقرارًا. لا يفضل الانتروبيا التفاعل لأنه يؤدي إلى انخفاض في اضطراب النظام.

لا2 هو غاز بني و N.2ا4 عديم اللون. لذلك يمكننا مراقبة المدى الذي وصلت إليه NO2 يتضاءل لتشكيل N.2ا4 من خلال فحص شدة اللون البني في أنبوب محكم الغلق لهذا الغاز. ماذا يجب أن يحدث للتوازن بين NO2 ون2ا4 كما تنخفض درجة الحرارة؟

من أجل الجدل ، دعنا نفترض أنه لا يوجد تغيير كبير في أي منهما ح س أو س س حيث يتم تبريد النظام. وبالتالي فإن المساهمة في الطاقة الحرة للتفاعل من مصطلح المحتوى الحراري تكون ثابتة ، ولكن المساهمة من مصطلح الانتروبيا تصبح أصغر مع انخفاض درجة الحرارة.

جي س = ح س - TS ا

عندما يتم تبريد الأنبوب ، ويصبح مصطلح الانتروبيا أقل أهمية ، فإن التأثير الصافي هو تحول في التوازن نحو اليمين. يوضح الشكل أدناه ما يحدث لشدة اللون البني عندما يحتوي أنبوب مغلق يحتوي على NO2 الغاز مغمور في النيتروجين السائل. هناك انخفاض حاد في كمية NO2 في الأنبوب حيث يتم تبريده إلى -196 درجة مئوية.

استخدم قيم ح س و س o للتفاعل التالي عند 25 درجة مئوية لتقدير ثابت التوازن لهذا التفاعل عند درجة حرارة الماء المغلي (100 درجة مئوية) ، والثلج (0 درجة مئوية) ، وحوض الأسيتون بالثلج الجاف (-78 درجة مئوية) ، والنيتروجين السائل (-196 درجة مئوية):

قيمة ال جي لرد فعل في أي وقت يخبرنا شيئين. علامة جي يخبرنا في أي اتجاه يجب أن يتحول التفاعل للوصول إلى التوازن. حجم جي يخبرنا كم يبعد رد الفعل عن التوازن في تلك اللحظة.

إمكانات الخلية الكهروكيميائية هي مقياس لمدى تفاعل الأكسدة والاختزال عن التوازن. تصف معادلة Nernst العلاقة بين إمكانات الخلية في أي لحظة من الزمن وإمكانات خلية الحالة القياسية.

دعونا نعيد ترتيب هذه المعادلة على النحو التالي.

nFE = nFE س - RT ln س

يمكننا الآن مقارنتها بالمعادلة المستخدمة لوصف العلاقة بين الطاقة الحرة للتفاعل في أي لحظة من الزمن والطاقة الحرة للتفاعل المعياري.

جي = جي س + RT ln س

هذه المعادلات متشابهة لأن معادلة نرنست هي حالة خاصة لعلاقة الطاقة الحرة الأكثر عمومية. يمكننا تحويل إحدى هذه المعادلات إلى أخرى من خلال الاستفادة من العلاقات التالية بين الطاقة الحرة للتفاعل وإمكانات الخلية للتفاعل عند تشغيلها كخلية كهروكيميائية.

استخدم العلاقة بين جي س و ه o من أجل تفاعل كهروكيميائي لاشتقاق العلاقة بين جهد خلية الحالة المعيارية وثابت التوازن للتفاعل.


طاقة حرة

سيراجع محررونا ما قدمته ويحددون ما إذا كان ينبغي مراجعة المقالة أم لا.

طاقة حرة، في الديناميكا الحرارية ، خاصية شبيهة بالطاقة أو وظيفة حالة لنظام في التوازن الديناميكي الحراري. الطاقة الحرة لها أبعاد الطاقة ، وقيمتها تحددها حالة النظام وليس تاريخه.تُستخدم الطاقة المجانية لتحديد كيفية تغير الأنظمة ومقدار العمل الذي يمكن أن تنتجه. يتم التعبير عنها في شكلين: الطاقة الحرة هيلمهولتز F، وتسمى أحيانًا وظيفة العمل ، وطاقة جيبس ​​الحرة جي. لو يو هي الطاقة الداخلية للنظام ، صالخامس منتج حجم الضغط ، و تيس منتج درجة حرارة الانتروبيا (تي هي درجة الحرارة فوق الصفر المطلق) ، إذن F = يوتيس و جي = يو + صالخامستيس. يمكن أيضًا كتابة المعادلة الأخيرة في النموذج جي = حتيس، أين ح = يو + صالخامس هو المحتوى الحراري. الطاقة الحرة هي خاصية واسعة النطاق ، مما يعني أن حجمها يعتمد على كمية المادة في حالة ديناميكية حرارية معينة.

التغيرات في الطاقة الحرة ، ΔF أو Δجي، مفيدة في تحديد اتجاه التغيير التلقائي وتقييم الحد الأقصى من العمل الذي يمكن الحصول عليه من العمليات الديناميكية الحرارية التي تتضمن تفاعلات كيميائية أو أنواع أخرى من التفاعلات. في عملية قابلة للعكس ، يكون الحد الأقصى للعمل المفيد الذي يمكن الحصول عليه من نظام تحت درجة حرارة ثابتة وحجم ثابت مساويًا للتغيير (السلبي) في طاقة هيلمهولتز الحرة ، −ΔF = −Δيو + تيΔس، وأقصى عمل مفيد تحت درجة حرارة ثابتة وضغط ثابت (بخلاف العمل الذي يتم القيام به ضد الغلاف الجوي) يساوي التغيير (السلبي) في طاقة جيبس ​​الحرة ، −Δجي = −Δح + تيΔس. في كل حالة ، فإن تيΔس يمثل مصطلح الانتروبيا الحرارة التي يمتصها النظام من خزان حرارة عند درجة الحرارة تي في ظل الظروف التي يقوم فيها النظام بأقصى قدر من العمل. من خلال الحفاظ على الطاقة ، يشمل إجمالي العمل المنجز أيضًا انخفاض الطاقة الداخلية يو أو المحتوى الحراري ح كما قد تكون الحالة. على سبيل المثال ، تأتي الطاقة اللازمة لأقصى عمل كهربائي تقوم به البطارية أثناء تفريغها من انخفاض طاقتها الداخلية بسبب التفاعلات الكيميائية ومن الحرارة. تيΔس يمتص من أجل الحفاظ على ثبات درجة حرارته ، وهي الحرارة القصوى المثالية التي يمكن امتصاصها. بالنسبة لأي بطارية فعلية ، سيكون العمل الكهربائي المنجز أقل من الحد الأقصى للعمل ، وستكون الحرارة الممتصة في المقابل أقل من تيΔس.

يمكن استخدام التغييرات في الطاقة الحرة للحكم على ما إذا كانت التغيرات في الحالة يمكن أن تحدث تلقائيًا. تحت درجة حرارة وحجم ثابتين ، سيحدث التحول تلقائيًا ، إما ببطء أو بسرعة ، إذا كانت طاقة هيلمهولتز الحرة أصغر في الحالة النهائية مما كانت عليه في الحالة الأولية - أي إذا كان الاختلافF بين الحالة النهائية والحالة الأولية سلبي. تحت درجة حرارة وضغط ثابتين ، سيحدث تحول الحالة تلقائيًا إذا كان التغيير في طاقة جيبس ​​الحرة ، Δجي، سلبي.

تقدم انتقالات الطور أمثلة مفيدة ، كما هو الحال عندما يذوب الجليد ليشكل الماء عند 0.01 درجة مئوية (تي = 273.16 كلفن) ، مع المرحلتين الصلبة والسائلة في حالة اتزان. ثم Δح = 79.71 سعرة حرارية لكل جرام هي الحرارة الكامنة للانصهار ، وبحسب التعريف Δس = Δح / تي = 0.292 سعرة حرارية لكل جرام ∙ K هو التغير في الانتروبيا. يتبع على الفور أن Δجي = ΔحتيΔس هي صفر ، مما يشير إلى أن المرحلتين في حالة توازن وأنه لا يمكن استخلاص أي عمل مفيد من انتقال الطور (بخلاف العمل ضد الغلاف الجوي بسبب التغيرات في الضغط والحجم). علاوة على ذلك ، Δجي سلبي ل تي & gt 273.16 K ، مما يشير إلى أن اتجاه التغيير التلقائي هو من الجليد إلى الماء ، و Δجي هو ايجابي ل تي & lt 273.16 K ، حيث يحدث رد الفعل العكسي للتجميد.


تنقية معالجة بروتينات الغشاء بنماذج الحبيبات الخشنة

المراسلة مع: Arieh Warshel، Department of Chemistry، University of Southern California، SGM 401، 3620 McClintock Avenue، Los Angeles، CA 90089-1062. البريد الإلكتروني: [email protected] ابحث عن المزيد من الأوراق البحثية لهذا المؤلف

قسم الكيمياء ، جامعة جنوب كاليفورنيا ، لوس أنجلوس ، كاليفورنيا ، 90089-1062

قسم الكيمياء ، جامعة جنوب كاليفورنيا ، لوس أنجلوس ، كاليفورنيا ، 90089-1062

قسم الكيمياء ، جامعة جنوب كاليفورنيا ، لوس أنجلوس ، كاليفورنيا ، 90089-1062

قسم الكيمياء ، جامعة جنوب كاليفورنيا ، لوس أنجلوس ، كاليفورنيا ، 90089-1062

المراسلات مع: Arieh Warshel، Department of Chemistry، University of Southern California، SGM 401، 3620 McClintock Avenue، Los Angeles، CA 90089-1062. البريد الإلكتروني: [email protected] ابحث عن المزيد من الأوراق البحثية لهذا المؤلف

نبذة مختصرة

يعد الحصول على وصف كمي لاستقرار بروتينات الغشاء أمرًا بالغ الأهمية لفهم العديد من العمليات البيولوجية. ومع ذلك ، ظل التقدم في هذا الاتجاه يمثل تحديًا كبيرًا لكل من الدراسات التجريبية والنمذجة الجزيئية. أحد الاتجاهات المحتملة هو استخدام النماذج ذات الحبيبات الخشنة ولكن يجب معايرة هذه النماذج والتحقق من صحتها بعناية. هنا نستخدم التقدم الأخير في الدراسات المعيارية حول طاقة بقايا الأحماض الأمينية وإدخال غشاء الببتيد واستقرار بروتين الغشاء في تنقية نموذجنا الحبيبي الخشنة المطور مسبقًا (Vicatos وآخرون.، البروتينات 201482: 1168). تم تركيب و / أو اختبار معلمات النموذج المكرر لدينا لإعادة إنتاج طاقة تقسيم الماء / الغشاء من السلاسل الجانبية للأحماض الأمينية واثنين من الببتيدات النموذجية. يوفر هذا النموذج الجديد اتفاقًا معقولًا مع تجربة للطاقات الحرة المطلقة القابلة للطي للعديد من بروتينات غشاء البرميل بالإضافة إلى تأثيرات الطفرات النقطية على الاستقرار النسبي لأحد تلك البروتينات ، OmpLA. تم العثور على اعتبار وترتيب حالات الدوارة المختلفة لبقايا متحولة أمرًا ضروريًا لتحقيق اتفاق مرضٍ مع البيانات المرجعية. البروتينات 2016 84: 92-117. © 2015 Wiley Periodicals، Inc.

يمكن العثور على معلومات دعم إضافية في النسخة عبر الإنترنت من هذه المقالة.

يرجى ملاحظة ما يلي: الناشر غير مسؤول عن محتوى أو وظيفة أي معلومات داعمة مقدمة من المؤلفين. يجب توجيه أي استفسارات (بخلاف المحتوى المفقود) إلى المؤلف المقابل للمقالة.


نتائج

التقسيم المقارن للغشاء المؤين للأدوية

أولاً ، درسنا تقسيم الغشاء لـ SotC وقارناه بتقسيم CisC و MoxZ ، كل شكل دواء يمثل حالة البروتونات السائدة في محلول مائي عند درجة الحموضة الفسيولوجية. درسنا نقلها عبر أغشية POPC باستخدام محاكاة MD الأمريكية ، والتي تسمح بأخذ عينات أكثر كفاءة لتوزيعات الأدوية غير المواتية بقوة عبر غشاء دهني مقارنة بمحاكاة MD التقليدية غير المتحيزة. تعمل الولايات المتحدة من خلال تقييد مواقف المخدرات بقيم مختلفة ض عبر الغشاء باستخدام جهد توافقي. وبالتالي ، يمكننا حساب الطاقة المجانية لمواقع الدواء على طول الطبقة الثنائية العادية ، مع ض = 0 المطابق لمركز الغشاء.

عندما تقع جميع الأدوية الثلاثة بالقرب ض = 0 (انظر الشكل 1 أ) ، لاحظنا تشوهات غشاء كبيرة ، حيث يتم تنسيقها بواسطة جزيئات الماء ومجموعات الرأس الدهنية من واحد (لـ CisC) أو كليهما (لـ SotC وخاصة بالنسبة لـ MoxZ) واجهات غشاء. ليس من المستغرب أن تؤدي مثل هذه التشوهات الغشائية إلى عقوبات نشطة كبيرة للأدوية المتأينة للتحرك عبر الغشاء بقيم الذروة عند ض = 0: حوالي 18 كيلو كالوري / مول لـ MoxZ ، 10 كيلو كالوري / مول لـ SotC و 5 كيلو كالوري / مول لـ CisC. ومن المثير للاهتمام ، أن هذه الاختلافات في قيم الطاقة الحرة القصوى ترتبط بلحظات ثنائي أقطاب عقار MM المحسوبة ، وهي 41.3 Debye لـ MoxZ و 15.5 Debye لـ SotC و 6.8 Debye لـ CisC لنفس جزيء الدواء & # x0201Cstandard & # x0201D المواقف والتوجيه (كما هو محدد بواسطة برنامج Gaussian). بالنسبة إلى MoxZ ، يرجع التشوه الغشائي الواسع الذي تظهره كلتا المنشورتين إلى الأمونيوم الموجب الشحنة وشقوق الكربوكسيلات المشحونة سالبًا في الأطراف المتقابلة للجزيء (الشكل 1C). بالنسبة لـ SotC ، يمكن أيضًا لمجموعات الأمونيوم الثانوية الموجبة والسلفوناميد القطبية جذب جزيئات الماء أو مجموعات الرأس الدهنية. يمكن أن يمتد كل من SotC و MoxZ على طول الغشاء الطبيعي للتفاعل مع كلا الواجهتين ثنائي الطبقة. ومع ذلك ، يختلف الوضع بالنسبة لـ CisC ، الذي يحتوي أيضًا على العديد من المجموعات الوظيفية القطبية ووظيفة الأمونيوم العالي الشحنة الموجبة في مركز الجزيء ، ولكنه أكثر مرونة من تلك الأدوية ويبدو أنه ينجذب إلى واجهة غشاء واحدة (انظر الشكل 1) ). أيضًا ، يحتوي CisC على حوض ربط واضح حول & # x022123 kcal / mol في 14 & # x02264 |ض| & # x02264 17 & # x000C5. يشير هذا إلى أنه على عكس SotC و MoxZ سوف يتراكم في واجهة مائية & # x02014membrane. سيؤدي وجود حوض الربط أيضًا إلى زيادة الحاجز الذي سيحتاج الدواء للتغلب عليه بشكل غير مقصود لعبور غشاء من & # x0007E5 إلى 8 كيلو كالوري / مول (انظر الشكل 1 ب). تشير هذه الحسابات إلى تكاليف طاقة عالية إلى حد ما ولكن مختلفة بشكل مفاجئ لعبور الغشاء لهذه المجموعة من الجزيئات المتأينة.

شكل 1. نقل الدواء المؤين عبر غشاء POPC. (أ) لقطات تمثيلية من مركز (ض = 0) نوافذ أخذ العينات الموجبة لـ d-sotalol (SotC) ، cisapride الموجبة (CisC) ، و zwitterionic moxifloxacin (MoxZ). تظهر جزيئات الدواء مع ذرات الدهون P (برتقالي) ، K & # 43 (أرجواني) وأيونات Cl & # x02212 (سماوي) في تمثيل ملء الفراغ. العناصر الأخرى ملونة على النحو التالي: C & # x02014gray ، H & # x02014white ، O & # x02014red ، N & # x02014blue ، S & # x02014yellow. تظهر جزيئات الماء كأنابيب وذيول دهنية كأطر سلكية. (ب) ملامح PMF لعبور غشاء POPC لـ 3 أدوية مبينة في (أ). تمثل أشرطة الخطأ مقاييس عدم التناسق. (ج) تم رسم الهياكل الكيميائية لتلك الأدوية باستخدام برنامج MarvinSketch.

نماذج د-سوتالول

أجرينا تحليلاً أكثر تفصيلاً لحالات البروتون المختلفة لـ d-sotalol ، مع التركيز على طاقة عبور الغشاء. مثل العديد من الأدوية الأخرى في المحلول المائي ، يمكن أن يوجد د-سوتالول في العديد من حالات البروتون اعتمادًا على درجة الحموضة في المحلول وعوامل أخرى ، مثل القرب من بقايا بروتينية معينة. تشير البيانات من الأدبيات إلى أن p مائيكأ- قيم d-sotalol هي 8.3 و 9.8 تعزى إلى نزع البروتون من السلفوناميد ووظائف الأمونيوم الثانوية ، على التوالي (Foster and Carr ، 1992 Hancu et al. ، 2014). يشير هذا إلى أنه في درجة الحموضة الفسيولوجية 7.4 ، يكون SotC هو الشكل السائد (حوالي 89٪) ، بينما يؤدي نزع بروتون وظيفة السلفوناميد إلى شكل SotZ السائد الثاني (حوالي 11٪). في الأس الهيدروجيني الأساسي ، ستنزع وظيفة الأمونيوم الثانوية أيضًا ، مما يؤدي إلى شكل أنيوني سالب الشحنة SotA (الشكل 2).

الشكل 2. حالات البروتون من د-سوتالول. تم رسم الهياكل الكيميائية باستخدام برنامج ChemDraw. تشير العلامة النجمية (*) إلى ذرة C اللولبية.

ومع ذلك ، هناك احتمال آخر ، حيث يحدث نزع مجموعة الأمونيوم الثانوية أولاً ، مما يؤدي إلى شكل d-sotalol المحايد (SotN). في الواقع ، من المحتمل أن يكون هناك توازن ، وربما تحويل ، بين شكلي SotN و SotZ ، حيث يفضل أحدهما اعتمادًا على قطبية الوسط المحيط. نتوقع أن يكون شكل SotN أقل قطبية بشكل كبير مفضلًا في البيئة الكارهة للماء من داخل الغشاء الدهني استنادًا إلى محاكاة MoxZ التي تمت مناقشتها أعلاه ، في حين يمكن تفضيل SotZ الأكثر قطبية في محلول مائي. لسوء الحظ ، لا توجد بيانات تجريبية لمعالجة هذه المشكلة لـ d-sotalol. أجرينا سلسلة من حسابات QM للمذيبات الضمنية ، والتي يبدو أنها تشير إلى تفضيل طفيف لـ SotN حتى في المياه السائبة (انظر النص التكميلي لمزيد من المعلومات) ، لكن دقتها غير مؤكدة للغاية. ومع ذلك ، فقد اقترحت دراسة تجريبية حديثة باستخدام مزيج من معايرة الجهد وقياسات الطيف الضوئي أن حوالي 90 ٪ من zwitterionic و 10 ٪ من الشكل المحايد من moxifloxacin موجود في نطاق درجة الحموضة الفسيولوجية ، وأن الشكل المحايد فقط يساهم في تقسيم الدواء إلى - البيئة القطبية للأغشية الدهنية أو 1-أوكتانول غالبًا ما تستخدم كمحاكاة للأغشية (Langlois et al. ، 2005). يشير هذا إلى أن الشكل المحايد للدواء من المحتمل أن يخضع لعملية إزاحة غشاء بدون مساعدة.

نظرًا لأننا مهتمون بشكل خاص بالوصول المحب للدهون للأدوية السامة للقلب المعروف أنها تمنع hERG ، فقد قمنا بتطوير نماذج قياسية متوافقة من CHARMM (Klauda et al. ، 2010) من d-sotalol في الأشكال المشحونة (SotC) والحيادية (SotN). تظهر لحظات ثنائي القطب QM و MM لتلك الأشكال d-sotalol والتفاعلات المائية & # x02014 التي تم فحصها لتحسينات النموذج في الأشكال 3A و B لـ SotN و SotC ، على التوالي. توفر رسوم CHARMM المُحسَّنة (الجدول S3) اتفاقًا جيدًا مع القيم ثنائية القطب المستهدفة لإدارة الجودة. تشير لحظات MM ثنائية القطب المحسّنة في نفس الاتجاه (& # x0003C1 & # x000B0 الفرق في الزاوية بين QM و MM لكل من SotC و SotN) وتكون كل منها ضمن 20٪ فرق في الحجم (SotN 6٪ و SotC 14٪). كانت مسافات التفاعل المائي جميعها ضمن 0.4 & # x000C5 من قيم QM المستهدفة (انظر الجدولين S4 و S5). تعد العزم ثنائي القطب أعلى بكثير بالنسبة لشركة SotC (17.64 Debye) ، مقارنة بـ SotN (5.98 Debye) ، كما هو متوقع بالنسبة للأنواع المشحونة مقابل الأنواع المحايدة وبما يتفق مع قيم QM. كانت طاقات التفاعل مع الماء أيضًا في توافق جيد مع قيم QM مع جذر متوسط ​​التربيع (RMS) وأخطاء قصوى تبلغ 0.8 و 1.5 كيلو كالوري / مول لـ SotN (الجدول S5) وكذلك 1.6 و 3.0 كيلو كالوري / مول (انظر الجدول S4) ل SotC ، على التوالي. لا يلزم تحسين معلمات داخلية (رابطة ، زاوية ، زاوية ثنائية السطوح) من أجل SotC ، بينما بالنسبة إلى SotN ، كانت هناك درجة عقوبة عالية لزاوية الرابطة C2-N1-C3 (كما هو موضح بالسهم الأزرق في الشكل 3C) ، وأسفر التحسين عن فرق 0.86 & # x000B0 (على سبيل المثال ، & # x0003C1 & # x000B0 كما هو مطلوب) بين قيم MM و QM. أيضًا بالنسبة إلى SotN ، أسفرت 7 تحسينات لمعلمات الزاوية ثنائية السطوح عن تحسن ملحوظ على التخمينات الأولية لـ CGENFF (موضحة في الشكل 3C لزاوية SotN C8-C3-N1-C2 المظللة باللون الوردي ، مع جميع ملفات تعريف المسح ثنائية السطوح الموضحة في الشكل S2) ، مع تحسين الحد الأدنى للطاقة الالتوائية ضمن & # x0007E0.5 kcal / mol من قيم QM. للمقارنة ، أسفرت معاملات CGENFF ثنائية السطوح الخام ذات العقوبات العالية عن اختلافات دنيا للطاقة في إدارة الجودة تصل أحيانًا إلى & # x0007E2 kcal / mol. تمثل هذه المعلمات المحسّنة تحسنًا كبيرًا على التخمينات الأولية ويجب أن تنتج طاقة محسوبة أكثر دقة من عمليات محاكاة MD.

الشكل 3. CHARMM قوة المعلمة الميدانية الأمثل من d-sotalol. لحظات QM (السهم الأزرق) و MM (السهم الأحمر) ثنائي القطب للحيادية ، SotN (أ)، وشحن، SotC (ب)، تتم مقارنة أشكال د-سوتالول ، وتظهر تفاعلات المياه المحسّنة لإدارة الجودة الخاصة بهم بخطوط زرقاء متقطعة. يتم عرض عينة تحسين زاوية ثنائية السطوح C8-C3-N1-C2 (يتم تمييز الروابط باللون الأرجواني على جزيء SotN) في (ج)، مع مسح الطاقة المحسوب بواسطة QM باللون الأزرق ، ومسح طاقة CGENFF غير المحسّن باللون الأخضر ، ومسح طاقة MM المحسّن باللون الأحمر ، مما يدل على تحسن ملحوظ. تشير علامة النجمة (*) إلى ذرة C اللولبية (C1).

في هذا الوقت ، لم نتمكن من تطوير نماذج تجريبية لأشكال SotZ و SotA للدواء (الشكل 2) ، نظرًا لأن نوع ذرة نيتروجين السلفوناميد سالب الشحنة غير موجود في حقول CHARMM الجزيئية الحيوية ، أو حقول القوة المعممة (CGENFF). جزء هذه الأشكال في محلول مائي أو وسائط أخرى غير مؤكد ، ولكنه يعتمد على حاجز طاقة حر عالي جدًا لانتقال موكسيفلوكساسين zwitterionic (الشكل 1 والمناقشة أعلاه) بالإضافة إلى لحظات ثنائية القطب كبيرة جدًا لـ SotZ و SotA (انظر الجدول S1 والنص التكميلي) ، لا نتوقع منهم المساهمة بشكل كبير في الانتشار السلبي لـ d-sotalol عبر غشاء دهني ، أو الوصول المحب للدهون لهذا الدواء إلى hERG أو أهداف بروتينية أخرى.

يجب أن نذكر أيضًا أن السوتالول يحتوي على مركز لولبي في ذرة C1 (موضحة بعلامة النجمة في الأشكال 2 ، 3C) ، وفي هذه الدراسة ركزنا فقط على S-enantiomer ، d-sotalol. ومع ذلك ، يمكن أيضًا استخدام معلمات مجال القوة المطورة في R-enantiomer ، l-sotalol ، والتي سيتم أخذها في الاعتبار أيضًا في دراساتنا اللاحقة.

د-سوتالول الذوبان والتوجيه عبر الغشاء

استخدمنا نماذج SotC و SotN الخاصة بنا للتحقيق في تفاعلاتهما مع غشاء دهني أثناء تحركهما باستخدام محاكاة MD الأمريكية. بالنسبة لتلك المحاكاة ، طبقنا أخذ عينات مكثف ، وهو أمر مهم بشكل خاص لإعادة توجيه الأدوية المعوقة في داخل الغشاء (انظر النص التكميلي لمزيد من المعلومات). لقد أجرينا أيضًا تلك المحاكاة باستخدام حزمتين رائعتين للنمذجة الجزيئية الحيوية ، NAMD و CHARMM ، مع كون الأولى أكثر كفاءة من الناحية الحسابية على مجموعة GPU (وحدة معالجة الرسومات) الخاصة بنا. ومع ذلك ، يسمح CHARMM باستخدام P21 التناظر لمراعاة التغيرات المحتملة في مناطق منشورات الطبقة الثنائية العلوية والسفلية حيث يتحرك الدواء عبر الغشاء عن طريق خلط جزيئات الدهون بينها فور حدوثها. لقد أثبتنا أن خصائص الغشاء الدهني لأنظمتنا المحاكاة تتفق مع البيانات التجريبية في هذه الحالة (انظر النص الإضافي).

ثم بدأنا في التحقيق في تفاعلات الغشاء & # x02014 ، أولاً ، من خلال النظر في لقطات النظام المتوازنة في مركز الغشاء (ض = 0 & # x000C5) والمنطقة البينية للماء / الغشاء |ض| = 14 & # x000C5 ، المقابلة للحد الأدنى من الطاقة المجانية لـ SotN (انظر الشكل 4). يمكن ملاحظة أن جزيئات الدواء المشحونة والمحايدة يمكن أن تتكيف مع اتجاهات مختلفة فيما يتعلق بالغشاء الطبيعي ويمكن حلها بواسطة كل من جزيئات الماء ومجموعات رؤوس الدهون حتى في أعماق الغشاء الداخلي لـ SotC بالاتفاق مع CHARMM متعدد الأدوية. المحاكاة الموضحة في الشكل 1 والتي تمت مناقشتها أعلاه. ومن المثير للاهتمام ، أنه في لقطات محاكاة NAMD الموضحة في الشكل 4 ، لاحظنا أن SotC أثناء الاحتفاظ بها حول مركز الغشاء (ض = 0) يمكن أن تتبنى اتجاهات مختلفة طويلة الأمد (انظر أدناه) & # x0201Cgrabbing & # x0201D جزيئات الماء ومجموعات رؤوس الدهون من واجهة الغشاء العلوية أو السفلية ، لكن لم تلاحظهم وهم يقومون بعمل اتصالات بينية لكل من المنشورات ، كما لوحظ في موقعنا محاكاة CHARMM (الشكل 1).

الشكل 4. لقطات تمثيلية لـ d-sotalol المشحونة (SotC) والمحايدة (SotN) تتحرك عبر غشاء POPC من عمليات محاكاة MD لأخذ العينات المظلة. مركز كتلة د-سوتالول المرجعي (كوم) ض تظهر المواقف فيما يتعلق بغشاء COM في الأعلى. انظر الشكل 1 التسمية التوضيحية للتمثيل الجزيئي ومعلومات التلوين. هيكلين ل ض = 0 لكل دواء تمثل لقطات النظام النهائية من عمليتي محاكاة مستقلتين بتوجيه دوائي أولي مختلف (انظر النص التكميلي لمزيد من المعلومات).

بعد ذلك ، أجرينا تحليلًا كميًا لمحلول الدواء الموضح في الشكل 5. بينما تم العثور على SotC و SotN في مناطق المياه السائبة ، من أجل |ض| & # x0003E 25 & # x000C5 (& # x0007E5 & # x000C5 خارج مجموعات الفوسفات) ، يتم حلها بواسطة & # x0007E5.5 و 5 جزيئات ماء ، على التوالي. حددنا المنطقة البينية بـ 15 & # x0003C |ض| & # x0003C 25 & # x000C5 ، حيث تم إنشاء حدود 15 & # x000C5 بناءً على سمك مسعور POPC المحدد تجريبياً بـ 28.8 & # x000B1 0.6 & # x000C5 (Kucerka et al. ، 2011). يظل تنسيق الماء كما هو الحال في الحجم ، حتى يصل الدواء إلى قلب الغشاء ، حيث نلاحظ انخفاضًا أكبر في عدد جزيئات الماء التي تذوب SotN. في وسط الطبقة الثنائية ، في ض = 0 & # x000C5 ، لم يتم العثور على جزيئات ماء تقريبًا تنسق الدواء المحايد ، بينما يستمر ما لا يقل عن 1.2 جزيء ماء في تنسيق الأنواع المشحونة. بالإضافة إلى ذلك ، عندما يتم العثور على SotC في الواجهة أو النواة الكارهة للماء للغشاء ، يتم تنسيقها بواسطة مجموعات الفوسفات الدهني والكربونيل ، بينما تظل SotN غير منسقة تقريبًا بواسطة هذه المجموعات الوظيفية في لب الغشاء ولها تنسيق مماثل بواسطة Carbonyl O وأصغر بواسطة ذرات الفوسفات O في المنطقة البينية (الشكل 5).

الشكل 5. تحليل إذابة d-sotalol من محاكاة MD لأخذ العينات المظلة. تم حساب أعداد ذوبان ذرات الماء أو الأكسجين الدهني ضمن مسافة قطع 4.25 & # x000C5 من الذرات غير الهيدروجينية في SotC أو SotN بناءً على ملفات تعريف دالة التوزيع الشعاعي المتكاملة (RDF). انظر الشكل S6 للحصول على عدد قليل من ملفات تعريف RDF التمثيلية. يتم حساب أشرطة الخطأ الموضحة في جميع الرسوم البيانية من عدم تناسق الملف الشخصي.

ينتج عن هذا الانحلال التوجه التفضيلي لكل من SotC و SotN فيما يتعلق بالطبقة الثنائية العادية (بالتزامن مع ض محور) كما هو مبين في الشكل 6. لا يوجد اتجاه مفضل لكلا العقارين في المياه السائبة كما هو متوقع ، والذي يتضح من المتوسط ​​& # x003B8 كونه حوالي 90 & # x000B0 ومعلمة الطلب 0 (انظر الشكل 6 واللوحات اليمنى العلوية في الأشكال S7 ، S8 للسلسلة الزمنية). هناك تفضيل قوي لمتجه N1 & # x02026 S لكلا العقارين ليكون محاذيًا للمحور z في المنطقة البينية الخارجية ، أي عند 20 & # x0003C |ض| & # x0003C 25 & # x000C5 ، في حين أن هناك بعض الميل للأدوية لتكون عمودية على الغشاء الطبيعي ، أي في مستوى الغشاء (مع معلمة الطلب س & # x0003C 0) في مناطق اللب الداخلية والخارجية عند 10 & # x0003C |ض| & # x0003C 20 & # x000C5 (انظر الأشكال S7 و S8 للسلسلة الزمنية). في المنطقة الأساسية الداخلية (| z | & # x0003C 10 & # x000C5) تصبح الأدوية مرة أخرى متوافقة أو غير متوافقة مع ض-محور. ومن المثير للاهتمام ، أن اتجاه SotN و SotC في المناطق الداخلية والداخلية يبدو أنه عكس & # x02014 مع تفضيل SotC للاتجاه المتوازي و SotN & # x02014 بالتوازي مع الغشاء الطبيعي لمواضع الدواء مع السلبية ض- القيم (الشكل 6). ينتج هذا عن الصلات النسبية المختلفة للمجموعات الوظيفية SotC و SotN: تجذب مجموعة الأمونيوم الموجبة في SotC بقوة جزيئات الماء ومجموعات رؤوس الدهون ، في حين أن نزع البروتونات يجعل وظيفة السلفوناميد الخاصة بها عامل جذب أفضل يؤدي إلى إعادة توجيه هذه المجموعة الوظيفية لتكون أقرب إلى واجهة الغشاء. تؤدي هذه التفاعلات إلى إعاقة دوران (انظر الشكلين S7 و S8) على المقياس الزمني لمحاكاة MD التي أجريناها هنا (10 & # x0201315 نانوثانية لكل عقار ض) مما يؤدي إلى صعوبات في أخذ عينات الديناميكا الحرارية للدواء وتفاعلات الغشاء # x02014 التي تمت مناقشتها أدناه (انظر النص الإضافي لمزيد من التفاصيل).

الشكل 6. تحليل هبوط d-sotalol أثناء محاكاة MD لأخذ العينات بالمظلة. (أ) متوسط ​​الزاوية القطبية & # توزيع x003B8 لـ N1 & # x02026 S d-sotalol متجه فيما يتعلق ض محور لعقار مشحون (SotC ، أزرق) ومحايد (SotN ، أحمر) يتحرك عبر غشاء POPC. (ب) ملفات تعريف معلمات الطلب المقابلة لهذا المتجه فيما يتعلق بـ ض محور. يتم حساب أشرطة الخطأ الموضحة في جميع الرسوم البيانية من عدم تناسق الملف الشخصي. انظر الشكلين S7 و S8 للتعرف على عدد قليل من السلاسل الزمنية التمثيلية & # x003B8 (N1 & # x02026 S).

د-سوتالول للطاقة والبروتون عبر الغشاء

قمنا بحساب ملفات تعريف الطاقة المجانية لـ SotC و SotN التي تتحرك عبر أغشية POPC بناءً على تحليل تقلبات موضع الدواء حول التقييد ض المواقف في محاكاة MD الأمريكية كما هو موضح أعلاه. تظهر هذه الملفات الشخصية في الشكل 7 أ لكل من محاكاة NAMD و CHARMM. بالنسبة إلى SotN ، تكون الاختلافات بين الطاقات المجانية NAMD و CHARMM ضمن أوجه عدم اليقين (تظهر كأشرطة خطأ في الشكل 7 أ) ، تم الحصول عليها كمقاييس لعدم تناسق الملف الشخصي (انظر الشكل S9 والنص الإضافي). ومع ذلك ، بالنسبة إلى SotC ، يكون حاجز الطاقة الحرة & # x0007E3 kcal / mol أصغر بالنسبة لـ CHARMM (11.2 & # x000B1 1.1 كيلو كالوري / مول) مقارنة بـ NAMD (14.4 & # x000B1 0.1 كيلو كالوري / مول). تنخفض هذه الطاقة الحرة جنبًا إلى جنب مع ملف تعريف الطاقة الحرة المسطح لـ |ض| يمكن أن يرجع & # x0003C 3 & # x000C5 إلى P21 تحويلات مجموعة النقاط المستخدمة في عمليات محاكاة CHARMM. يتماشى هذا أيضًا مع الاتصالات البينية لكل من الواجهات ثنائية الطبقة التي تظهر في هذه المحاكاة (انظر الشكل 1 والمناقشة أعلاه). ومع ذلك ، فإن التباينات الكبيرة نسبيًا التي تصل إلى & # x0007E2 kcal / mol (الشكل S9) تمنعنا من التخصيص الواضح لهذا الاختلاف.

الشكل 7. تحليل الديناميكا الحرارية d-sotalol من محاكاة MD لأخذ العينات المظلة. (أ) الطاقة المجانية أو إمكانات متوسط ​​القوة (PMF) لمحات مشحونة (SotC ، أزرق وسماوي) ومحايدة (SotN ، أحمر وبرتقالي) d-sotalol تتحرك عبر غشاء POPC. في عمليات محاكاة CHARMM (السماوي لـ SotC والبرتقالي لـ SotN) P21 تم استخدام التناظر. انظر النص لمزيد من التفاصيل. (ب) د- سوتالول صكأ التحولات المحسوبة من PMFs في (أ).

إذا قارنا ملفات تعريف الطاقة المجانية SotC و SotN الموضحة في الشكل 7 أ ، فسنرى اختلافات مثل ذروة مركزية أعلى بكثير لـ SotC ، على سبيل المثال ، 14.4 مقابل 5.4 كيلو كالوري / مول لـ SotN من محاكاة NAMD ، بالإضافة إلى وجود واجهة عميقة الحد الأدنى & # x022122.8 كيلو كالوري / مول لـ SotN عند |ض| = 14 & # x000C5 ، على غرار ما شوهد في cisapride الموجبة (الشكل 1 والمناقشة أعلاه). يشير هذا الحد الأدنى إلى تراكم كبير للأدوية المحايدة في واجهة غشاء الماء. ومن المثير للاهتمام ، أنه لا يوجد عمليا مثل هذا الحد الأدنى لـ SotC ، على الرغم من أنه يمكن رؤية حوض & # x0007E-1 kcal / mol الضحل على ملف تعريف PMF غير متماثل في الشكل S9. ومع ذلك ، فإن الاختلاف الكبير في ارتفاعات الذروة لكل من SotC و SotN ليس غير متوقع ، وقد لوحظ أيضًا في السلاسل الجانبية للأحماض الأمينية الأساسية في عمليات المحاكاة السابقة (Li et al. ، 2008 ، 2013). يمكن تفسير ذلك من خلال الآليات الجزيئية المختلفة التي تحكم تغلغل SotC و SotN: تشوهات غشائية كبيرة للجفاف الأول والأخير شبه الكامل (Vorobyov et al.، 2010، 2014 Li et al.، 2012، 2013). بناءً على فرق الطاقة الحرة بين أشكال الأدوية المشحونة والمحايدة ، يمكننا أيضًا تقريب pكأ التحول وبالتالي يفضل شكل البروتون للدواء عبر الغشاء:

أين كب هل ثابت بولتزمان ، تي& # x02014absolute درجة الحرارة و & # x00394دبليو (ض) هي طاقات خالية خاصة بالموضع من أجل d-sotalol المشحون والمحايد. المقابلة & # x00394pكأ تظهر ملفات التعريف في الشكل 7 ب وتشير إلى سرعة هبوط & # x00394pكأ التحولات بعد فترة وجيزة من ملامسة الدواء للغشاء. بالقرب من مركز الغشاء & # x00394pكأ يصل إلى حوالي & # x022126.5 لـ NAMD و & # x022124.5 للحسابات المستندة إلى CHARMM ، مع التقدير الأخير أصغر بسبب & # x0007E3 kcal / mol أصغر حاجز الطاقة الخالية من SotC الذي تمت مناقشته أعلاه. من الناحية النوعية ، فإن كلا النتيجتين متشابهتين وتشيران إلى نزع البروتون السريع للدواء بعد وقت قصير من بدء الدواء في التحرك عبر الغشاء. في الواقع ، مع الأخذ في الاعتبار أول p مائيكأ من 8.3 ، حتى الاقتراب من 20 & # x000C5 من مركز الغشاء سيؤدي بالفعل إلى التخلص من المخدرات. ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أننا لم نفكر في دور محتمل لشكل zwitterionic d-sotalol ، SotZ ، في هذا التوازن.

د- Sotalol Water-Membrane Partition and Permeatration: الاتصال بالتجارب

بعد ذلك ، نحتاج إلى محاولة ربط النتائج التي توصلنا إليها بالملاحظات التجريبية مثل الماء ومعامل تقسيم الغشاء # x02014 ك ومعدل النفاذية ص. تم تلخيص جميع البيانات ذات الصلة في الجدول 1. هناك تقدير تجريبي للمياه & # x02014dimyristoylphosphatidylcholine (DMPC) الغشاء ك& # x02032 (wat & # x02192 mem) من 2.50 تم الحصول عليها عند 303 K (Redman-Furey and Antinore ، 1991). هذه قيمة واضحة تأخذ في الاعتبار جزءًا يعتمد على الرقم الهيدروجيني لأنواع الأدوية النشطة في الغشاء في تلك الظروف. ومع ذلك ، نظرًا لأننا نعلم أنه من المتوقع أن تتراكم SotN فقط في الغشاء ، يمكننا حساب جوهري ك- القيمة عند درجة الحموضة التجريبية = 7.2 باستخدام العقار المائي pكأ = 8.37 والحصول على معادلة Henderson-Hasselbach ك(wat & # x02192 mem) = 2.50 * 10 (8.37 & # x022127.20) = 37.0. وتقسيم الطاقة الحرة المقابلة هو & # x00394جي(wat & # x02192 mem) = & # x02212RT ln ك(wat & # x02192 mem) = & # x022122.17 kcal / mol. هذه التقديرات ، مرة أخرى ، لا تأخذ في الاعتبار وجود شكل سوتز في توازن البروتون الدوائي ، والذي من المرجح أن يزداد أكثر ك- القيمة والنقصان المقابلة & # x00394جي. ومع ذلك ، يمكننا مقارنة التقديرات التجريبية بالقيم التي حسبناها من ملفات تعريف الطاقة المجانية NAMD بالولايات المتحدة باستخدام المعادلتين (3) و (4). مقدر ك(wat & # x02192 mem) و & # x00394جيقيم (wat & # x02192 mem) لـ SotN تبلغ 13.4 & # x000B1 8.6 و & # x022121.6 & # x000B1 0.4 كيلو كالوري / مول (انظر أيضًا الجدول 1) ، على التوالي ، تتفق جيدًا مع التجربة أيضًا مع الأخذ في الاعتبار دهونًا مختلفة ( POPC مقابل DMPC) ودرجة الحرارة (310 مقابل 303 كلفن) المستخدمة في المحاكاة والتجربة. التقديرات من عمليات محاكاة CHARMM (الجدول S6) متشابهة ، ضمن خطأ قيم NAMD. كما هو متوقع ، لا يتراكم SotC في الغشاء ، مع ك(wat & # x02192 mem) و & # x00394جي(wat & # x02192 mem) لـ 0.69 & # x000B1 0.36 و 0.23 & # x000B1 0.0.28 كيلو كالوري / مول ، على التوالي (الجدول 1).

الجدول 1. بيانات تقسيم الغشاء المائي والنفاذية من عمليات محاكاة MD لأخذ العينات المظلة من أجل إزاحة d-sotalol المشحونة (SotC) والمحايدة (SotN) عبر غشاء POPC باستخدام NAMD.

تعد محاكاة MD لتقسيم الغشاء المائي اختبارًا جيدًا لدقة نموذج الدواء ، ويمكن أن تتنبأ بكمية تراكم الدواء في الغشاء مقارنةً بكمية المياه. ومع ذلك ، فإنه لا يأخذ في الاعتبار حركية حركة الدواء عبر الغشاء ، وهو أمر ضروري أيضًا للتنبؤ بعلم العقاقير والسموم. معدلات النفاذية ، ص، قدم تقديرات مقابلة ويتم قياسها تجريبيًا باستخدام خطوط خلوية مختلفة مثل caco-2 أو أنظمة الأغشية الاصطناعية مثل PAMPA (فحص نفاذية الغشاء الاصطناعي المتوازي) (Bermejo et al. ، 2004). تقديرات تجريبية لد-سوتالول ص متوفرة من دراسة حديثة (Liu et al. ، 2012) مع PAMPA ص- قيمة 3.2 & # x000D7 10 & # x022127 سم / ثانية. مقارنة مباشرة بين التجريبية والمحوسبة ص من المعروف أن القيم تمثل تحديًا ، مع وجود العديد من العوامل المعقدة التي تحول دون التقييم الكمي المباشر للقيم المطلقة (Carpenter et al.، 2014 Di Meo et al.، 2016 Bennion et al.، 2017). ومع ذلك ، حسبنا ص تقديرات لكل من SotC و SotN باستخدام المعادلة (8) كما تم في دراستنا السابقة (Vorobyov et al. ، 2014) بناءً على ملفات تعريف معامل الانتشار والطاقة المجانية. تم الحصول على الأخير ، الموضح في الشكل 8 ، بناءً على أوقات الارتباط والتقلبات المتوسطة لعقار COM في ض الاتجاه باستخدام المعادلة (5) كما تم أيضًا سابقًا (Vorobyov et al. ، 2014). تشير ملامح معامل الانتشار المحسوبة إلى انخفاض سريع بمقدار 10 أضعاف لمعاملات الانتشار لكل من SotC و SotN حيث تبدأ جزيئات الدواء في التفاعل مع الأغشية الدهنية ، على غرار العديد من الملاحظات السابقة (Carpenter et al. ، 2014 Vorobyov et al. ، 2014). ومن المثير للاهتمام ، أن معاملات الانتشار لـ SotC و SotN متشابهة ، في كل من الماء وداخل الغشاء (الشكل 8 والجدول 1) ، على الرغم من الاختلاف في الشحنة الصافية والتفاعلات المختلفة للأدوية & # x02014. محسوب ص- القيم المعروضة في الجدول 1 كسجل ص تتضمن & # x022128.57 لـ SotC و & # x022124.43 لـ SotN تقديرًا تجريبيًا لـ & # x022126.50. بناءً على هذه القيم وحدها ، لا يمكننا التعليق على دقة تنبؤنا ، والمقارنة مع قيم جزيئات الأدوية الأخرى (مرغوب فيه ، مع وظائف مماثلة) كما تم القيام به في دراسة حديثة (Bennion et al. ، 2017) ستكون الأفضل. ومع ذلك ، فإن ما تشير إليه قيمنا المحسوبة هو أن الدواء المحايد أكثر قابلية للاختراق بحوالي 4 أوامر من حيث الحجم مقارنة بالعقار الكاتيوني ، وأن كلا القيمتين تقعان ضمن أوامر قليلة من حجم النفاذية المرصودة تجريبياً.

الشكل 8. تحليل انتشار d-sotalol من محاكاة MD لأخذ العينات المظلة. يتم حساب ملفات تعريف معامل الانتشار كما هو موضح في النص. يتم حساب أشرطة الخطأ المعروضة من عدم تناسق ملف التعريف.

D-Sotalol & # x02014 تفاعلات الغشاء: تأثير الدهون الأنيونية

حتى الآن ، نظرنا فقط في تقسيم d-sotalol عبر غشاء POPC باستخدام محاكاة MD الأمريكية لجزيء دواء واحد. ومع ذلك ، قمنا أيضًا باختبار ما إذا كان تكوين الغشاء الدهني يؤثر على تفاعلات الدواء و # x02014. في الواقع ، من المعروف أن الغشاء الدهني لعضلة القلب يستضيف أنواعًا متعددة من الدهون: بالإضافة إلى الفوسفاتيديل كولين zwitterionic السائد و phosphatidylethanolamine ، فإنه يحتوي أيضًا على جزء كبير من الدهون الأنيونية و # x02014 فوسفاتيديلسيرين ، فوسفاتيديلوسيتول وحمض الفوسفاتيديك 0201 [6 & # 13 . ، 1995) أو 17 & # x0201318٪ في خلايا القلب القطط (ليسكوفا وكريزانوفسكي ، 2011) بناءً على محتوى الفوسفوليبيد الكلي]. من المتوقع أن تزيد الدهون الأنيونية من تقارب ربط الغشاء لأشكال الأدوية الموجبة والكاتيونات الأخرى ، كما يتضح من دراستنا السابقة حيث رأينا زيادة في الارتباط البيني لنظير سلسلة جانبية أرجينين موجبة الشحنة ، ميثيل غوانيدينيوم ، في وجود أنيوني فوسفاتيديل الجلسرين الدهني (فوروبيوف وألين ، 2011). التأثير المحتمل للدهون الأنيونية على الارتباط الدوائي المحايد أقل وضوحًا ويستحق الاختبار أيضًا. لذلك ، أجرينا عمليات محاكاة لكل من SotC و SotN في أغشية دهنية تحتوي على 15 ٪ من الملوثات العضوية الثابتة و 85 ٪ من الملوثات العضوية الثابتة على التوالي ، وقارننا النتائج بمحاكاة الأدوية المقابلة بأغشية POPC النقية.

استخدمنا عمليات محاكاة MD غير متحيزة بطول 500 أو 1000 نانوثانية مع جزيئات دوائية متعددة (15 & # x0201316) موضوعة في البداية في محلول مائي سائب ، بما يتوافق مع تركيز الدواء & # x0007E40 ملي مولار. ترتبط معظم جزيئات SotN بغشاء الدهون في غضون 200 نانوثانية للمحاكاة باستخدام POPC النقي وحوالي 400 نانوثانية بمزيج من الملوثات العضوية الثابتة / الملوثات العضوية الثابتة (انظر الشكل S11). ينخفض ​​تركيز التوازن المائي لـ SotN إلى & # x0007E8 ملي مولار لـ POPC / POPS و & # x0007E5 ملي لنظام POPC فقط. بالنسبة للأنظمة التي تحتوي على SotC ، تظل معظم جزيئات الأدوية في محلول مائي خلال عمليات المحاكاة فقط مع & # x0007E4 (من أصل 15) تتفاعل مع الغشاء بغض النظر عن تركيبة الدهون (الشكل S11). يتم عرض الأنظمة المتوازنة في الشكل 9C مما يدل على ارتباط الغشاء الكبير بـ SotN ولكن ليس لـ SotC. توزيعات احتمالية الدواء من تلك المحاكاة ، المحسوبة على أساس بيانات المحاكاة بعد الموازنة (التي تم تحقيقها في 200 أو 400 نانوثانية) ، موضحة في الشكل 9 أ. تؤكد هذه البيانات الصورة التي توضح ارتباطًا بينيًا جوهريًا لشبكة SotN مع حد أقصى احتمالي محدد جيدًا حول |ض| = 15 & # x000C5 لكل من أنظمة POPC و POPC / POPS. لم يتم الكشف عن أي ارتباط بيني للأنظمة التي تحتوي على SotC (الشكل 9 أ). في نظام السوتالول الموجب الذي يحتوي على الملوثات العضوية الثابتة ، هناك زيادة طفيفة في تراكم كثافة الدواء في |ض| نطاق 15 & # x0201330 & # x000C5 مقارنة بنظام مع POPC فقط. يمكن أن يكون هذا بسبب التجاذب المتوقع بين مجموعات رؤوس الدهون الأنيونية للملوثات العضوية الثابتة وشقوق SotC المشحونة إيجابياً. ومع ذلك ، فإن التأثير صغير وبالتالي من غير المحتمل أن يكون مهمًا من الناحية الفسيولوجية في هذه الحالة.

الشكل 9. تحليل تقسيم د-سوتالول في وجود دهون أنيونية من محاكاة MD غير متحيزة. (أ) كثافة الاحتمال و (ب) الطاقة الحرة أو إمكانات متوسط ​​القوة (PMF) لملفات التعريف المشحونة (SotC) والمحايدة (SotN) d-sotalol تتحرك عبر طبقة ثنائية من الدهون 100٪ من الملوثات العضوية الثابتة (سماوي وأصفر لـ SotC و SotN ، على التوالي) أو طبقة ثنائية مكونة من 85 ٪ خليط دهن الملوثات العضوية الثابتة و 15٪ من الملوثات العضوية الثابتة (أخضر وأرجواني لـ SotC و SotN ، على التوالي). (ج) لقطات جزيئية لأنظمة SotN & # 43POPC و SotC & # 43POPC و SotC & # 43POPC / POPS المتوازنة بعد 500 نانوثانية ونظام SotN & # 43POPC / POPS بعد 1000 نانوثانية من محاكاة MD غير المتحيزة على الكمبيوتر الفائق Anton 2. تظهر ذرات P من POPC و POPS على شكل كرات برتقالية وخضراء ، على التوالي. انظر الشكل 1 التسمية التوضيحية للتمثيل الجزيئي ومعلومات التلوين الأخرى.

يمكن تحويل التوزيعات الاحتمالية الموضحة في الشكل 9 أ إلى ملفات تعريف طاقة مجانية كـ & # x00394جي(ض) = & # x02013كبتي ln & # x003C1 (ض) ، حيث & # x003C1 هي كثافة الاحتمال ، كب هو ثابت بولتزمان ، و تي هي درجة الحرارة المطلقة (انظر أيضًا المعادلة 4 أعلاه). تظهر هذه الملامح في الشكل 9 ب وهي في اتفاق عام مع تلك من عمليات محاكاة MD في الولايات المتحدة الموضحة في الشكل 7 أ سابقًا. كما هو متوقع ، لم نلاحظ SotC الموجود بالقرب من مركز الغشاء خلال 500 نانوثانية من عمليات محاكاة MD غير المتحيزة ، وبالتالي لم يتم تحديد ملفات تعريف الطاقة المجانية في هذه المنطقة. ومع ذلك ، نلاحظ أن منحدر الملف الشخصي يكون أكثر حدة في وجود الملوثات العضوية الثابتة ، مما يشير إلى وجود حاجز نقل أعلى وبالتالي انتقال أبطأ في هذه الحالة. تم توزيع جزيئات SotN في جميع أنحاء الغشاء ، وبالتالي يمكننا حساب ملفات تعريف الطاقة المجانية الكاملة بما في ذلك القمم المركزية. ومن المثير للاهتمام ، أن هناك أحواض ربط بينية ضحلة (بمقدار 0.5 & # x020130.6 كيلو كالوري / مول عند |ض| = 14 & # x0201315 & # x000C5) ، ذروة مركزية أعلى (بواسطة & # x0007E1.1 كيلو كالوري / مول) وبالتالي حواجز انتقال أكبر في وجود الملوثات العضوية الثابتة ، مما يشير إلى ارتباط غشاء أقل ملاءمة ومعدلات انتقال أبطأ لـ SotN.عند مقارنة ملفات تعريف الطاقة الخالية من SotN من الولايات المتحدة ومحاكاة MD غير المتحيزة ، كما هو موضح في الشكل 7 أ ، 9 ب ، على التوالي ، لاحظنا ذروة طاقة حرة مركزية أصغر بكثير (بمقدار 3.7 كيلو كالوري / مول) وربط سطحي ضحل (بمقدار 0.6 كيلو كالوري / مول) في المحاكاة غير المنحازة. هناك العديد من العوامل التي يمكن أن تسهم في مثل هذه الاختلافات ، بما في ذلك جزيئات الأدوية المتعددة ، رقعة غشاء أكبر ، ووجود مجال كهربائي مطبق في محاكاة MD غير المتحيزة ، وكلها يمكن أن تؤدي إلى حواجز نفاذية أصغر. إن التوضيح التفصيلي لهذه العوامل وغيرها خارج نطاق هذه الدراسة وسيتم التحقيق فيه في أعمالنا اللاحقة.


توصيف تفاعلات البروتين الدهني والتعديل الدهني بوساطة وظيفة البروتين الغشائي من خلال المحاكاة الجزيئية

يشكل الغشاء الخلوي واحدًا من أكثر الأجزاء الأساسية للخلية الحية ، حيث يتم التوسط في العمليات الرئيسية مثل النقل الانتقائي للمواد وتبادل المعلومات بين الخلية وبيئتها بواسطة بروتينات مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بالغشاء. أصبح من المعروف على نطاق واسع عدم تجانس التركيب الدهني للأغشية البيولوجية وتأثير جزيئات الدهون على بنية وديناميكيات ووظيفة بروتينات الغشاء. ومع ذلك ، لا يزال توصيف تفاعلات البروتين الدهني المهمة وظيفيًا مع التقنيات التجريبية يمثل تحديًا كبيرًا. تقدم محاكاة الديناميكيات الجزيئية (MD) نهجًا تكميليًا قويًا مع دقة زمنية ومكانية كافية للحصول على معلومات هيكلية على المستوى الذري وطاقة على تفاعلات البروتين الدهني. في هذه المراجعة ، نهدف إلى تقديم مسح واسع لمحاكاة MD مع التركيز على استكشاف تفاعلات البروتين الدهني وتوصيف بنية البروتين المشكل بالدهون وديناميكياته التي نجحت في توفير نظرة ثاقبة جديدة لآلية وظيفة بروتين الغشاء.

الأرقام

تتفاعل البروتينات مع الدهون في ...

تتفاعل البروتينات مع الدهون في أوضاع متنوعة ، وكثير منها له أهمية وظيفية ...

التقنيات التجريبية التي تنتج المعلومات ...

التقنيات التجريبية التي تعطي معلومات عن تفاعلات البروتين والدهون. (أ) علم البلورات الإلكتروني يظهر بوساطة الدهون ...

الهياكل التمثيلية لبروتينات الغشاء ...

تم حل الهياكل التمثيلية لبروتينات الغشاء (الأزرق) تجريبيًا باستخدام أنواع مختلفة من الدهون ...

أمثلة على القرارات / التمثيلات الشائعة المستخدمة ...

أمثلة للقرارات / التمثيلات الشائعة المستخدمة في التحقيق في تفاعلات البروتين الدهني. الاعلى…

نطاق الأساليب في وصف ...

نطاق الأساليب في وصف ديناميات العمليات الكيميائية والبيولوجية. تأثير…

المحاكاة المبكرة لطبقات الدهون الثنائية ...

المحاكاة المبكرة لطبقات الدهون الثنائية. (أ) لقطة لنموذج ذرة متحدة (UA) ، غير منحل ...

رسم توضيحي لتحسين مفتاح ...

رسم توضيحي لتحسين رئيسي لمحاكاة طبقات الدهون الثنائية الناتجة عن التغييرات ...

(أ) تمثيلات CG المشتركة ...

(أ) تمثيلات CG للدهون الشائعة في مارتيني ، متراكبة على AA المقابل ...

الربط التلقائي وإدخال ...

الارتباط العفوي وإدخال مجال العامل VII GLA في الأغشية الأنيونية ...

طرق تجميع البروتينات في ...

طرق تجميع البروتينات في الأغشية. البروتينات ومجموعات الرأس الدهنية وذيول الدهون ...

قنوات الغشاء التمثيلية مغطاة بـ ...

تم تغطية قنوات الغشاء التمثيلية في القسم 3.1. القنوات المعروضة من اليسار إلى ...

المطابقة التمثيلية ( α ,…

المطابقة التمثيلية ( α , β , γ , δ ، و ε…

PIP 2 وصول الجزيئات مختلفة ...

PIP 2 تصل الجزيئات إلى مناطق مختلفة من قناة KCNQ2 اعتمادًا على البروتين ...

تقسيم الغشاء وتسهيله ...

تقسيم الغشاء والربط الميسر للمخدرات بمواقع التعديل ...

مشهد الطاقة الحرة في PIP ...

مشهد الطاقة الحرة من PIP 2 تفاعل -Kir2.2. (أ) أخذ عينات مظلة تبادل النسخ المتماثلة ...

تبادل الدهون بين الغشاء المكشوف ...

تبادل الدهون بين الجيوب المعرضة للغشاء من MscS والطبقة الثنائية عند البوابة ...

امتداد طبقة ثنائية ناتجة عن توافق TREK-2 ...

تسبب امتداد الطبقة الثنائية في تغيير تكوين TREK-2 بين الدولتين الرئيسيتين. (أ) أ ...

المشاركة المباشرة للفوسفوليبيدات في ...

المشاركة المباشرة للفوسفوليبيدات في إزاحة الأيونات عبر الغشاء ، بوساطة حميمية ...

ناقلات الأغشية التمثيلية المشمولة في ...

ناقلات الأغشية التمثيلية المشمولة في القسم 3.2. تظهر الناقلات من اليسار إلى ...

دخول الدهون في التجويف ...

دخول الدهون في تجويف Pgp في حالته المواجهة للداخل والخارج. ...

دور الدهون في تفاعلات نقل H + لـ H ...

مستقبلات غشائية تمثيلية مغطاة ...

مستقبلات الغشاء المتكاملة التمثيلية المشمولة في القسم 3.3. المستقبلات معروضة من اليسار ...

ديناميات هيكلية معدلة بالدهون للغشاء ...

الديناميات الهيكلية المعدلة للدهون لمستقبلات الغشاء. (أ) التوزيع الاحتمالي الطبيعي للكوليسترول حول ...

الآلية المقترحة لإنتجرين من الداخل إلى الخارج ...

آلية مقترحة لتفعيل الإنتجرين من الداخل إلى الخارج بواسطة تالين. يوضح الشكل المقترح ...

ربط EGFR كيناز بـ ...

ربط EGFR كيناز بالغشاء الأنيوني. (أ) سطح الجهد الكهروستاتيكي من ...

تمت مناقشة البروتينات الطرفية التمثيلية في ...

البروتينات الطرفية التمثيلية التي تمت مناقشتها في القسم 4. بروتينات راس هي منظمات رئيسية في ...

نتائج التكوين التلقائي للطبقة الثنائية ...

نتائج تكوين طبقة ثنائية عفوية وترابط غشاء بروتيني من محاكاة CG لتسعة ...

الارتباط الغشائي العفوي لـ CYP3A4 ...

الارتباط الغشائي العفوي لـ CYP3A4. (أعلى) لقطات تم التقاطها في نقاط زمنية مختلفة في ...

تشكيل مرتبط بغشاء من الفوسفوليباز ، ...

التشكل المرتبط بالغشاء من phospholipases والتفاعلات الحرجة التي تحفزها. ربط الغشاء ...

أوضاع ملزمة لـ (أ) مرتبطة بالناتج المحلي الإجمالي ...

أوضاع ملزمة لـ (أ) مرتبطة بالناتج المحلي الإجمالي و (ب) المجال G المرتبط بـ GTP لـ H-Ras التي تمت ملاحظتها بواسطة ...

محاكاة MD تكشف عن انحناءات الغشاء ...

عمليات محاكاة MD تكشف عن انحناءات الغشاء التي يسببها مجال N-BAR. (أ) لقطات من ...

برعم الغشاء الناجم عن α ...

برعم الغشاء الناجم عن α سينوكلين. (أ) عرض من أعلى لأسفل للتحدث الذي يبدأ ...

مثال على الجهد المكرر ...

مثال على مستشعر الجهد المكرر (VS) / هيكل معقد VsTX1 ، يُظهر t = ...

نموذج للربط الغشائي بوساطة ...

نموذج للربط الغشائي لقنوات ProTx-II بقنوات Na +. (أ) سطح ProTx-II ...

المطابقة التمثيلية لـ A β…

المطابقة التمثيلية لـ A β تفاعلات tetramer و tetramer-غشاء. تمثل الصور ...

(أ) توزيع مسافات البروتين الدهني ...

(أ) توزيع مسافات البروتين الدهني بين الدهون مع الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (PUFA) و ...

يخضع Marburg VP40 لتوافق كبير ...

يخضع ماربورغ VP40 لعمليات إعادة ترتيب توافقية كبيرة عند الارتباط بالغشاء. (أ-ج) لقطات ...

لقطات من 4 μ ...

لقطات من 4 ميكرومتر محاكاة CG لتجميع ...

الدهون الخاصة التي تعدل بنية البروتين ...

الدهون الخاصة التي تعدل بنية البروتين ووظيفته. سفينغوميلين ، فوسفاتيديلينوسيتول 4،5-بيسفوسفات (PIP2) ، فوسفاتيديل جلسرين (PG) ، ...

تعديل الكوليسترول في الإنسان β…

تعديل الكوليسترول في الإنسان β تتميز 2AR بمحاكاة MD. (أ) ارتباط الكوليسترول ...

ملامح كثافة مجموعة الرأس الدهنية حول ...

ملامح كثافة مجموعة الرأس الدهنية حول البروتين لـ (أ) جميع الفوسفوليبيدات ، (ب) PE ، ...

مواقع ربط PS المفترضة لـ ...

مواقع ربط PS المفترضة لنطاق عامل التخثر X GLA (FX-GLA). Ca 2 +…

تصف عمليات محاكاة CG الانتشار ...

تصف عمليات محاكاة CG انتشار CDL في طبقة ثنائية مختلطة من POPC / CDL و ...

CDL بوساطة تشكيل الجهاز التنفسي ...

تشكيل CDL بوساطة من مضاعفات الجهاز التنفسي العملاقة. (أ) عرض النظام المحتوي على CDL بعد ...

تفاعل CDL مع الميتوكوندريا ...

تفاعل CDL مع ناقل ADP / ATP للميتوكوندريا (AAC). (أ) كثافة احتمال متوسط ​​الوقت ...

تم فحص تفاعل مجال PIP-PH بواسطة…

تم فحص تفاعل مجال PIP-PH بواسطة طرق الطاقة المجانية وطرق متعددة النطاقات. (أ) الطاقة الحرة ...

النمذجة الحسابية لـ OprH في ...

النمذجة الحسابية لـ OprH في طبقة ثنائية LPS. التركيبات الكيميائية للدهون أ ، ...

ملامح سمك الغشاء بالقرب من عشرة ...

ملامح سمك الغشاء بالقرب من عشرة بروتينات غشائية مختلفة من محاكاة CG. لكل ...

عدم تناسق المنشور في حركة الدهون ...

عدم تناسق النشرة لحركة الدهون بالقرب من NanC و OmpF. نسبة معاملات الانتشار ...


ما مدى الترابط بين المحتوى الحراري والانتروبيا والطاقة الحرة جيبس؟

في عملية يتم تنفيذها بحجم ثابت (على سبيل المثال ، في أنبوب مغلق) ، يكون المحتوى الحراري للنظام مساويًا للطاقة الداخلية (E) ، حيث لا يتم إجراء أي عمل PV (حجم الضغط). ولكن في عملية الضغط المستمر ، ينفق النظام أيضًا الطاقة في القيام بالأعمال الكهروضوئية.

هناك & shyfore ، المحتوى الحراري الكلي لنظام عند ضغط ثابت يعادل الطاقة الداخلية (E) بالإضافة إلى الطاقة الكهروضوئية (منتج حجم الضغط). وهذا ما يسمى المحتوى الحراري ويتم تمثيله بالرمز H. وبالتالي ، يمكن تعريف المحتوى الحراري بواسطة المعادلة ،

بكلمات أبسط ، المحتوى الحراري هو المحتوى الحراري الكلي للنظام. إنه يعكس عدد الروابط الكيميائية وأنواعها في المواد المتفاعلة والمنتجات. مثل الطاقة الداخلية ، المحتوى الحراري هو أيضًا دالة للحالة ، وبالتالي ، لا يمكن تحديد المحتوى الحراري المطلق كميًا. ومع ذلك ، يمكن قياس التغير في المحتوى الحراري (∆H) المصاحب لعملية الخجل بدقة. هكذا،

(حيث p = المنتجات r = المتفاعلات)

وحدة ∆H هي جول / مول (أو سعرات حرارية / مول)

تسمى التفاعلات المصاحبة لإطلاق الطاقة الحرارية على أنها تفاعلات exother & shymic. في مثل هذه الحالات ، هناك تغير سلبي في المحتوى الحراري (-H) من المواد المتفاعلة إلى المنتجات. على سبيل المثال ، في احتراق الجلوكوز إلى CO2 + ح2يا ، يتم إطلاق كمية كبيرة من الحرارة. لذلك ، هذا هو تفاعل طارد للحرارة مع H. يمتص ذوبان الجليد في الماء السائل وتبخره اللاحق إلى أبخرة مائية حرارة كبيرة من المناطق المحيطة ، وبالتالي فإن هذا تفاعل ماص للحرارة مع + ∆H.

الانتروبيا (S):

الانتروبيا هو تعبير كمي للعشوائية أو الاضطراب في نظام ما ويتم تمثيله بالرمز S. تمت مناقشة الانتروبيا بالفعل بشيء من التفصيل أثناء وصف القانون الثاني للديناميكا الحرارية سابقًا. وفقًا لهذا القانون ، & # 8216 تميل إنتروبيا الكون نحو الحد الأقصى & # 8217.

أي تغيير في الانتروبيا أو الاضطراب المصاحب لعملية من البداية إلى النهاية ، يتم تمثيله بواسطة ∆S. عندما تكون نواتج التفاعل أقل تعقيدًا أو أكثر اضطرابًا من المواد المتفاعلة ، يُقال أن التفاعل يتقدم مع زيادة في الانتروبيا (+ ∆S) أو العكس (-S). في جميع التفاعلات العفوية مثل أكسدة الجلوكوز أو ذوبان الجليد ، يكون ∆S موجبًا.

طاقة جيبس ​​الحرة (G):

الطاقة الحرة هي مكون الطاقة الكلية لنظام متاح للقيام بالعمل عند درجة حرارة وضغط ثابتين ويمثلها الرمز G. ويطلق عليه اسم الطاقة الحرة Gibbs تكريما ل Josiah Willard Gibbs (1839-1903) ، عالم رياضيات وخجول وكيميائي فيزيائي أمريكي طور نظرية الديناميكا الحرارية الكيميائية في سبعينيات القرن التاسع عشر في جامعة ييل وأيضًا مفهوم الطاقة الحرة.

نظرًا لأن طاقة جيبس ​​الحرة هي أيضًا كمية ديناميكية حرارية ، فلا يمكن تحديد قيمتها المطلقة. ومع ذلك ، يمكن قياس التغيير في طاقة جيبس ​​الحرة (G) المصاحب لعملية ما بدقة. وحدة طاقة جيبس ​​الحرة هي جول / مول (أو سعرات حرارية / مول).

يمكن تعريف طاقة جيبس ​​الحرة (G) من خلال الجمع بين المحتوى الحراري (H) ، والأنتروبيا (S) ، جنبًا إلى جنب مع درجة حرارة كلفن (T) كما هو موضح في المعادلة التالية ،

كما هو الحال مع المحتوى الحراري (H) والإنتروبيا (S) ، لا يمكننا تحديد كمية الطاقة الحرة المطلقة ولكن فقط الاختلافات في الطاقة الحرة (أي ، G) ، تصبح المعادلة أعلاه ،

∆G هي الكمية المستخدمة لوصف ما إذا كانت العملية عفوية أم لا. العمليات ذات التغير السلبي في الطاقة الحرة (-G) ممكنة عمليًا وقادرة على الحدوث تلقائيًا.

نظرًا لأن الطاقة الحرة للمنتجات أقل من تلك الخاصة بالمواد المتفاعلة ، فإن التفاعلات مع ∆G سالب (& lt 0) تُعرف أيضًا باسم تفاعلات طاقة أو تفاعلات تنتج الطاقة. أكسدة الجلوكوز إلى CO2 + ح2O ، هو مثال على تفاعل طارد للطاقة له تغير سلبي في الطاقة الحرة (-G). وبالمثل ، فإن التحلل المائي لـ ATP mol & shyecules هو تفاعل طارد للطاقة.

من ناحية أخرى ، فإن العمليات ذات التغيير الإيجابي في الطاقة الحرة (+ G) ليست مجدية من حيث الطاقة والحيوية ولن تستمر بدون مدخلات من الطاقة. تُعرف التفاعلات مع G posi & shytive (أي ∆G & gt 0) باسم تفاعلات endergonic أو تفاعلات مستهلكة للطاقة. يترافق تحويل الجلوكوز + Pi إلى جلوكوز -6-فوسفات مع تغير إيجابي وخجول ، وبالتالي ، هو تفاعل مرن.

تتطلب توليفات الجزيئات الكبيرة مثل البروتينات والأحماض النووية من مكوناتها الأحادية البسيطة أيضًا مدخلات من الطاقة ، وبالتالي فهي متفاعلة مع + ∆G. تخليق ATP أثناء الفوسات المؤكسدة و shyphorylation الذي يكون ∆G الظاهر فيه يصل إلى 67 كيلوجول مول -1 ، هو أيضًا عملية endergonic.

في الأنظمة البيولوجية ، غالبًا ما تكون الطاقة غير المواتية للديناميكا الحرارية التي تتطلب تفاعلات مفعمة بالحيوية ، تربطها بتفاعلات أخرى تحرر الطاقة الحرة (إعادة تنشيط الطاقة والخجل) ، بحيث تكون العملية الكلية مفرطة الطاقة.

إن تغير الطاقة الحرة (∆G) لتفاعل كيميائي هو دالة على إزاحتها من التوازن. & # 8220 كلما ابتعد التفاعل عن التوازن ، كلما توفرت الطاقة الحرة كلما استمر التفاعل نحو التوازن & # 8221. عندما يكون التفاعل في حالة توازن ، فإن ∆G تساوي صفرًا ولا يمكن القيام بمزيد من العمل.

حجم تغيرات الطاقة الحرة هو في الغالب دالة لمجموعة معينة من الظروف لهذا التفاعل. لذلك ، تتم مقارنة تغيرات الطاقة الحرة في التفاعلات الكيميائية تحت ظروف التفاعل القياسية. يمثل التغيير القياسي في الطاقة الحرة (∆G ° & # 8217) تغيرًا حرًا في الطاقة للتفاعل الذي يحدث عند درجة الحموضة 7 و 25 درجة مئوية في ظل الظروف عندما يكون كل من المواد المتفاعلة والمنتجات عند تركيز الوحدة ، أي 1M.

إن التغير الفعلي في الطاقة الحرة (G) وتغير الطاقة الحرة القياسي (∆G ° & # 8217) هما كميتان مختلفتان لن تتطابق بالضرورة مع بعضهما البعض. AG ° & # 8217 هو ثابت مميز لكل تفاعل محدد ويرتبط مباشرة بثابت التوازن (Kمكافئ).


تستخدم الجوز البقان

كتلة البقان المحروق 1.3 جرام
تغيير درجة حرارة 100 مل من الماء 19 درجة مئوية
السعرات الحرارية المطلوبة لإحداث تغير في درجة الحرارة في 100 مل من الماء 1900 سعرة حرارية
السعرات الحرارية لكل جرام الواردة في البقان 1357.1

  1. ما هي العلاقة بين المادة والطاقة؟ كلما زادت أهمية كلما زادت الطاقة.
  2. ماذا نسمي الطاقة المخزنة وأين يتم تخزين الطاقة في مركبات مثل الجلوكوز؟ نسميه الجليكوجين ، ويتم تخزينه في الروابط.
  3. ناقش ما حدث للطاقة المخزنة في الجوز؟ تم إطلاقه من الحرارة.
  4. لماذا كانت الكتلة الأقل بعد الاحتراق؟ تم تبخير الزيوت الموجودة في الجوز.
  5. كيف تستفيد أجسامنا من هذه العملية؟ يكسرون الجلوكوز لتكوين طاقة تعرف باسم الجليكوجين.

يمكن أن تحدث أخطاء إذا لم يتم تبخير جميع الزيوت أثناء عملية حرق البقان. وأيضًا إذا لم تستخدم الكمية الصحيحة من الماء ، فقد يتسبب ذلك في قياس غير دقيق.

المناقشة والاستنتاج:

تغيرت درجة حرارة العلبة التي تحتوي على 100 مل من الماء من الطاقة المخزنة في البقان. بدأت درجة حرارة الماء عند 22 درجة مئوية وعندما احترق البقان أطلق الطاقة وسخن الماء إلى 41 درجة مئوية. كما كانت كتلة البقان قبل حرقه 1.4 جم وبعد الاحتراق كانت 1 جم. السعرات الحرارية الواحدة تساوي الحرارة المطلوبة لتغيير درجة حرارة 1 جرام من الماء 1 درجة مئوية. مع كتلة الجوز قبل الحرق وكمية السعرات الحرارية المطلوبة لتغيير درجة الحرارة أعطتني المعلومات لتجد أن البقان الخاص بي يحتوي على 1357.1 سعرة حرارية فيه.


& lambda- القامع

& lambda-repressor هو بروتين آخر سريع الطي درسناه باستخدام محاكاة الديناميكيات الجزيئية. يبلغ حجم & lambda-repressor ضعف حجم غطاء الرأس الشرير ويعالج هيكلًا أصليًا أكثر تعقيدًا ، أي الحزمة ذات الحلزون الخماسي. لذلك ، تعد المحاكاة أكثر صعوبة من الناحية الحسابية مقارنة بالحالات السابقة (مجال WW وقطعة الرأس الشريرة). على الرغم من حجمها الكبير إلى حد ما ، فإن وقت الطي المعروف تجريبياً لبعض طفراته أقل من 15 ميكروثانية. محاكاة لامبدا المكبّر في مذيب صريح يتضمن نظامًا يحتوي على أكثر من 74000 ذرة ، ويتطلب 10-20 ميكروثانية لمراقبة أحداث الطي الكاملة.

محاكاة أخذ العينات المحسنة

ركزنا على متحولة سريعة الطي لـ & lambda-repressor ، & lambda-HG ، بوقت قابل للطي يبلغ 15 ميكروثانية في تجارب القفز في درجة الحرارة. عن طريق طريقة تقسية تم تطويرها مؤخرًا (انظر Zhang and Ma، J. Chem. Phys.132: 244101 (2010)) ، لاحظنا الطي والفتح القابل للانعكاس لـ & lambda-repressor في مسار 10 ميكروثانية (شاهد الفيلم على اليمين) . يتم تصنيف الحالة المطوية على أنها المجموعة الأكثر اكتظاظًا بالسكان دون أي معرفة مسبقة بالبنية البلورية في تحليل الكتلة اللاحق. علاوة على ذلك ، يمكن اتباع المسار الذي يؤدي إلى طي كامل للبروتين بناءً على تحليل الكتلة هذا. نظرًا لطريقة أخذ العينات المحسّنة المستخدمة في الدراسة الحالية ، قد لا تكون مسارات الطي التي تمت ملاحظتها هي الأكثر احتمالية. ومع ذلك ، فإنها تمثل أحد المسارات المادية العديدة على المناظر الطبيعية القابلة للطي. بالإضافة إلى تسريع البحث في مساحة التوافق ، تغطي طريقة أخذ العينات المحسّنة أيضًا نطاقًا واسعًا من درجات الحرارة في المحاكاة ، مما يسمح بحساب الاعتماد على درجة الحرارة لبعض الخصائص الهيكلية مع أخذ العينات الكافية (انظر الشكل أدناه).تسلط هذه النتائج الضوء على إمكانات طريقة أخذ العينات المحسنة هذه ودقة النموذج المادي الأساسي (مجال القوة) في دراسة بروتين حلزوني كبير نسبيًا. كشفت عمليات المحاكاة أيضًا أن طي lambda-repressor ليس عملية بسيطة من حالتين كما هو مقترح لمعظم البروتينات سريعة الطي.

الاعتماد على درجة الحرارة لتوزيع الرسم البياني لنصف قطر الدوران وانحراف الجذر التربيعي.

محاكاة درجة حرارة ثابتة

محاكاة قفزة الضغط

تم ملاحظة مرور الحالة الانتقالية في نافذة زمنية تبلغ 2 ميكروثانية. انقر لعرض مسار الطي.

تم قياس 2 ميكروثانية من خلال تجارب القفز في درجة الحرارة على الطي القريب من المنحدرات وطفرات lambda-repressor. كما أنها تتفق مع وقت مرور الحالة الانتقالية الذي لوحظ في بروتينات الطي الأبطأ بواسطة التحليل الطيفي أحادي الجزيء. باختصار ، توفر عمليات المحاكاة الخاصة بنا تفسير المستوى الذري لمسارات الطي البطيئة والسريعة الناتجة عن قفزة الضغط. لقد سلطوا الضوء أيضًا على كيفية مرور البروتينات عبر حالات الانتقال (انظر الشكل أدناه) والوقت الذي تستغرقه البروتينات في المرور عبر حالات الانتقال في عملية الطي.

لوحظت عمليات إعادة الترتيب الجزيئية في المحاكاة عندما يمر البروتين عبر حالات انتقالية في عملية الطي. في كل نقطة زمنية ، يتم تلوين البقايا المطوية باللون الأزرق.


شاهد الفيديو: الدكتور أحمد عمارة - ماهو علم الطاقة وهل يتعارض مع الدين الإسلامي الجزء - (سبتمبر 2022).