معلومة

هل تمتلك GPCRs 7TMHs؟

هل تمتلك GPCRs 7TMHs؟



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

لقد قمت بفحص مجموعة غير زائدة من GPCRs تم الحصول عليها من UniProt. لقد وجدت عددًا قليلاً من الأمثلة لمعرفات السجلات التي تحتوي على أكثر من 7 TMHs. على سبيل المثال Q89609 و P20905 ، تمت مراجعة كلاهما يدويًا إلى حد ما.

للحصول على فكرة عن التباين في عائلة GPCR ، يوجد أدناه لقطة شاشة من محاذاة Clustal Omega تقارن P2095 مع GPCR البشري الرائع. يوجد حوالي 16 إيندل بأطوال متفاوتة.

أيضًا ، عند التفجير ضد SwissProt ، فإن الضربتين اللتين تظهران هما أيضًا GPCRs بنفس الوظيفة من الثدييات ولكن لديهم 7 TMHs المتوقعة.

هل من الممكن أن تحتوي GPCRs على أكثر من 7 TMHs ، أم أن التعليق التوضيحي غير صحيح؟


مستقبلات الناقل العصبي

ملخص

GPCRs عبارة عن بولي ببتيدات مفردة تتكون من سبعة أجزاء تمتد عبر الغشاء. بشكل عام ، يقع موقع الربط للناقل العصبي داخل قلب الهيكل الدائري الذي تشكله هذه الأجزاء. ينتج ارتباط المرسل تغييرات توافقية في المستقبلات التي تعرض أجزاء من منطقة i3 ، من بين أمور أخرى ، للارتباط ببروتينات G. يزيد ارتباط البروتين G من تقارب المستقبل مع جهاز الإرسال. يعد التحسس شائعًا بين GPCRs ويؤدي إلى انخفاض استجابة المستقبل للناقل العصبي من خلال عدة آليات متميزة. تتميز mGluRs من الناحية الهيكلية عن غيرها من GPCRs mGluRs لها نطاقات كبيرة خارج الخلية N- الطرفية التي تشكل موقع ربط الجلوتامات. بخلاف ذلك ، يبدو أن الهيكل الأساسي لـ mGluRs مشابه لبقية عائلة GPCR.


مستقبلات البروتين G في علاج الربو: علم الأدوية والعمل الدوائي

الربو هو مرض التهابي غير متجانس يصيب الشعب الهوائية ويرتبط باستجابة مجرى الهواء المفرط والحد من تدفق الهواء. على الرغم من أن الربو كان يُصنف في يوم من الأيام على أنه تأتبي أو غير مرضي ، فقد كشفت التحليلات الناشئة على مدى العقود القليلة الماضية عن مجموعة متنوعة من الأنماط الداخلية للربو التي تُعزى إلى العديد من الآليات الفيزيولوجية المرضية. يتم تصنيف الربو حسب النمط الداخلي في المقام الأول في أشكال مختلفة من التهاب مجرى الهواء الذي يساهم في تضيق القصبات. تستهدف العديد من علاجات الربو المستقبلات المقترنة بالبروتين G (GPCRs) ، والتي إما تعزز توسع القصبات أو تمنع تضيق الشعب الهوائية. قصير المفعول وطويل المفعول β 2-المنبهات هي موسعات قصبية تستخدم على نطاق واسع والتي تشير من خلال تنشيط β 2مستقبلات الأدرينالية. تستخدم مضادات مستقبلات الأسيتيل كولين المسكارينية وطويلة المفعول لتقليل تضيق الشعب الهوائية عن طريق منع عمل الأسيتيل كولين. تُستخدم مضادات الليكوترين التي تمنع إشارات مستقبلات السيستينيل ليكوترين 1 كعلاج إضافي لتقليل تضيق القصبات والالتهاب الناجم عن الليكوترينات السيستينيل. كما أن عددًا من الأدوية المرشحة لأدوية الربو التي تستهدف GPCR في مراحل مختلفة من التطور. من بينها ، مضادات البروستاجلاندين د2 المستقبل 2 تقدم إلى المرحلة الثالثة من التجارب السريرية. البعض الآخر ، بما في ذلك مضادات الأدينوزين أ2 ب المستقبلات ومستقبلات الهيستامين H4 في مراحل مبكرة من الفحص السريري. في العقد الماضي ، أدت التطورات البحثية الهامة في علم العقاقير ، وبيولوجيا الخلية ، والبيولوجيا الهيكلية ، وعلم وظائف الأعضاء الجزيئي إلى تعميق فهمنا للأدوار العلاجية لـ GPCRs في الربو وعمل الأدوية على هذه GPCRs. تلخص هذه المراجعة فهمنا الحالي لإشارات GPCR وعلم العقاقير في سياق علاج الربو. بيان الأهمية: على الرغم من أن طرق العلاج الحالية للربو فعالة بالنسبة لغالبية مرضى الربو ، لا يزال هناك عدد كبير من المرضى الذين يعانون من الربو الذي لا يتم التحكم فيه بشكل جيد والذين قد يعانون من تفاقم الربو. تلخص هذه المراجعة طرق علاج الربو الحالية وفهمنا للإشارات وعلم الأدوية لبروتين G.-المستقبلات المقترنة (GPCRs) في علاج الربو ، ويناقش الخلافات المتعلقة باستخدام عقاقير GPCR والفرص الجديدة في تطوير علاجات استهداف GPCR لعلاج الربو.

حقوق التأليف والنشر © 2019 من قبل المؤلف (ق).

الأرقام

الهياكل الكيميائية لـ β 2…

الهياكل الكيميائية لـ β 2 - النشطاء. يشار إلى SABAs و LABAs و LABA الفائق بواسطة…

مواقع ملزمة لـ β 2…

مواقع ملزمة لـ β 2 - النواهد التي كشفت عنها الهياكل البلورية. (أ) الهياكل البلورية ...

الهياكل الكيميائية المستخدمة حاليا ...

التركيبات الكيميائية لأدوية مناهضة المسكارينية المستخدمة حاليًا. (أ) إبراتروبيوم وأوكسيتروبيوم مثل ...

مواقع التجليد في MR crystal ...

مواقع التجليد في الهياكل البلورية MR. (أ) مواقع تقويمية للتيوتروبيوم في ...

الهياكل الكيميائية لـ CysLTs و ...

التركيبات الكيميائية لـ CysLTs و LTRAs.

التركيبات الكيميائية لـ PGD 2…

التركيبات الكيميائية لـ PGD 2 ومناهضات CRTH2.

موقع الربط الترابطي التقويمي في CRTH2 ...

موقع الربط الترابطي التقويمي في CRTH2. ترتبط الهياكل البلورية لـ CRTH2 البشري بـ ...

تركيبان كيميائيان محتملان ...

تعمل التركيبات الكيميائية لعقارين محتملين للربو β 2 AR: (أ) ...

الهياكل الكيميائية لثلاثة أهداف GPCR ...

الهياكل الكيميائية لثلاثة روابط تستهدف GPCR والتي هي في مرحلة مبكرة من التطوير ...


في دراسات السيليكو التي تستهدف مستقبلات البروتين G المقترنة لأبحاث الأدوية ضد مرض باركنسون

مرض باركنسون (PD) هو اضطراب تنكسي عصبي طويل الأمد يؤثر بشكل رئيسي على الجهاز الحركي. لا تزال الأسباب غير معروفة ، وعلى الرغم من عدم وجود علاج حاليًا ، تتوفر العديد من الخيارات العلاجية للتحكم في أعراضه. إن تطوير عوامل جديدة مضادة للباركنسون وفهم استخدامها الصحيح والأمثل أمران في الواقع أمران متطلبان للغاية. على مدى العقود الماضية ، كان L-3،4-DihydrOxyPhenylAlanine أو levodopa (L-DOPA) هو العلاج القياسي الذهبي لعلاج أعراض الاختلالات الحركية المرتبطة بالـ PD. ومع ذلك ، فإن تطور خلل الحركة والتقلبات الحركية (ظواهر التآكل والتوقف) المرتبطة بالعلاج البديل L-DOPA على المدى الطويل قد حد من فعاليته المضادة للباركنسون. تم استكشاف التحقيق في العلاجات غير الدوبامينية إلى حد كبير كمحاولة لمواجهة الآثار الجانبية الحركية المرتبطة بالعلاج ببدائل الدوبامين. نظرًا لكونها واحدة من أكبر عائلات بروتين غشاء الخلية ، فقد أصبحت مستقبلات البروتين G (GPCRs) هدفًا ذا صلة لاكتشاف الأدوية التي تركز على مجموعة واسعة من المجالات العلاجية ، بما في ذلك أمراض الجهاز العصبي المركزي (CNS). قد يوفر تعديل GPCRs المحددة المتورطة في PD ، باستثناء مستقبلات الدوبامين ، بدائل علاجية واعدة غير الدوبامين لعلاج أعراض PD. في هذه المراجعة ، ركزنا على تأثير فئات فرعية محددة من GPCR ، بما في ذلك مستقبلات الدوبامين ، ومستقبلات الأدينوزين ، ومستقبلات الأسيتيل كولين المسكارينية ، ومستقبلات الغلوتامات الأيضية ، ومستقبلات هيدروكسي تريبتامين 5 ، على الفيزيولوجيا المرضية للـ PD وأهمية التركيب والقائمة على الترابط. في مناهج السيليكو لتطوير الجزيئات الصغيرة لاستهداف هذه المستقبلات.

الكلمات الدالة: مستقبلات مقترنة ببروتين G

حقوق النشر © Bentham Science Publishers لأية استفسارات ، يرجى إرسال بريد إلكتروني على [email protected]

الأرقام

سلسلة إشارات مميزة ...

تسلسل الإشارات للأنواع الفرعية المتميزة من GPCRs التي يحتمل أن تشارك في PD.

التركيبات الكيميائية للإرجولين (...

التركيبات الكيميائية للإرجولين ( 1 - 5 ) ومشتقات غير ergoline (...

التركيبات الكيميائية لـ A. 2 أ ...

التركيبات الكيميائية لـ A. 2 أ مضادات الواقع المعزز في المسارات السريرية لعلاج داء باركنسون: ...

التفاصيل الهيكلية للتفاعل ...

التفاصيل الهيكلية للتفاعل بين أ 2 أ AR ومنبهات. معقد…

التفاصيل الهيكلية للتفاعل ...

التفاصيل الهيكلية للتفاعل بين أ 2 أ الواقع المعزز والخصوم. معقد…

التفاصيل الهيكلية للتفاعل ...

التفاصيل الهيكلية للتفاعل بين mGluR 2 ومنبهات تقويم العظام. معقد…

التفاصيل الهيكلية للتفاعل ...

التفاصيل الهيكلية للتفاعل بين mGluR 3 ومنبهات تقويم العظام. معقد…

التفاصيل الهيكلية للتفاعل ...

التفاصيل الهيكلية للتفاعل بين mGluR 5 والخصوم / NAM. أ) مركب بين ...


بالميتويليشن GPCR

يتم تعديل GPCRs بعد متعدية في عدد من الطرق ، بما في ذلك glycosylation ، الفسفرة و palmitoylation (الشكل 1). إن طريقة البالميتول هي إضافة حمض البالمتيك (حمض دهني مشبع 16 درجة مئوية) ويحدث على واحد أو أكثر من السيستين على الجانب داخل الخلايا من GPCRs. رابطة thioester التي تربط البالميتات بالسيستين قابلة للانشقاق ، وبالتالي يمكن استخدام حالة النخلة في المستقبل لتنظيم نشاطها. وتجدر الإشارة إلى أنه في حالات نادرة ، يمكن ربط دهون أخرى بـ GPCRs ويمكن أن يحدث تفاعل بالميتول على بقايا غير السيستين [7]. مرة أخرى ، لا يمكن التنبؤ بتأثيرات palitoylation وتعتمد على GPCR.

يؤثر Palmitoylation على جميع جوانب إشارات GPCR. يمكن لحالة النخلة في بعض المستقبلات توجيه الإشارات بشكل تفضيلي عبر بروتينات G معينة ، وبالتالي إعطاء استجابات مختلفة لنفس الترابط. يمكن العثور على ما يصل إلى ثلاث مجموعات بالميتات على GPCRs ويمكن أن تؤدي ملفات تعريف النخلة المختلفة إلى مطابقة مختلفة للذيل الطرفي الكربوكسي ، والتي قد تختار تفاعلات بروتين G معينة [7]. يمكن أن يؤثر استخدام النخلة على حالة الفسفرة للمستقبل ، وتعديل إزالة التحسس والاستيعاب ، ويمكن أيضًا التحكم في الاستيعاب المستقل عن الفسفرة. لقد تم اقتراح أن الارتباط بالميتات في الشبكة الإندوبلازمية يضمن المعالجة الصحيحة والاتجار بالمستقبلات ، وبمجرد وصوله إلى غشاء الخلية ، قد يستهدف GPCRs إلى أطواف دهنية. ومع ذلك ، لا ترتبط جميع المستقبلات بالميتويلات بالأطواف ، وليست كل GPCRs المرتبطة بالطوافة من النوع البالميتويلي [7]. في حالة OPRM1 ، يبدو أن ارتباط النخلة بالكوليسترول (وتفاعلات الطوافة المفترضة) مرتبطان ارتباطًا جوهريًا [4].


محتويات

تم اكتشاف بروتينات G عندما قام ألفريد جي جيلمان ومارتن رودبل بالتحقيق في تحفيز الخلايا بواسطة الأدرينالين. ووجدوا أنه عندما يرتبط الأدرينالين بمستقبل ، فإن المستقبل لا يحفز الإنزيمات (داخل الخلية) مباشرة. بدلاً من ذلك ، يحفز المستقبل بروتين G ، الذي يحفز بعد ذلك إنزيمًا. مثال على ذلك هو adenylate cyclase ، والذي ينتج AMP الدوري الثاني للرسول. [7] لهذا الاكتشاف ، فازوا بجائزة نوبل عام 1994 في علم وظائف الأعضاء أو الطب. [8]

تم منح جوائز نوبل للعديد من جوانب الإشارة بواسطة بروتينات G و GPCRs. وتشمل هذه مضادات المستقبلات ، والناقلات العصبية ، واسترداد الناقل العصبي ، والمستقبلات المقترنة بالبروتين G ، والبروتينات G ، والرسل الثاني ، والإنزيمات التي تؤدي إلى فسفرة البروتين استجابةً لـ cAMP ، وعمليات التمثيل الغذائي اللاحقة مثل تحلل الجليكوجين.

تشمل الأمثلة البارزة (بالترتيب الزمني لمنح):

  • جائزة نوبل عام 1947 في علم وظائف الأعضاء أو الطب لكارل كوري وجيرتي كوري وبرناردو هوساي ، لاكتشافهم كيفية تكسير الجليكوجين إلى جلوكوز وإعادة تركيبه في الجسم ، لاستخدامه كمخزن ومصدر للطاقة. يتم تحفيز الجليكوجين بواسطة العديد من الهرمونات والناقلات العصبية بما في ذلك الأدرينالين.
  • جائزة نوبل عام 1970 في علم وظائف الأعضاء أو الطب لجوليوس أكسلرود ، برنارد كاتز وأولف فون أويلر لعملهم على إطلاق وإعادة امتصاص الناقلات العصبية.
  • جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 1971 لإيرل ساذرلاند لاكتشافه الدور الرئيسي لمحلقة الأدينيلات ، والتي تنتج ثاني مراسلة AMP الدورية. [7]
  • جائزة نوبل عام 1988 في علم وظائف الأعضاء أو الطب لجورج هـ.
  • جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 1992 لإدوين جي كريبس وإدموند إتش فيشر لوصف كيفية عمل الفسفرة العكسية كمفتاح لتنشيط البروتينات وتنظيم العمليات الخلوية المختلفة بما في ذلك تحلل الجليكوجين. [9]
  • جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 1994 لألفريد ج. جيلمان ومارتن رودبل لاكتشافهما "بروتينات جي ودور هذه البروتينات في نقل الإشارات في الخلايا". [10]
  • جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 2000 لـ Eric Kandel و Arvid Carlsson و Paul Greengard ، للبحث عن الناقلات العصبية مثل الدوبامين ، والتي تعمل عبر GPCRs.
  • جائزة نوبل في الطب لعام 2004 لريتشارد أكسل وليندا ب. باك لعملهما على المستقبلات الشمية المقترنة ببروتين جي. [11]
  • جائزة نوبل في الكيمياء لعام 2012 لبريان كوبيلكا وروبرت ليفكوويتز عن عملهما في وظيفة GPCR. [12]

بروتينات G هي جزيئات مهمة لتحويل الإشارات في الخلايا. "خلل في مسارات إشارات GPCR [مستقبلات البروتين المقترن G] تشارك في العديد من الأمراض ، مثل مرض السكري ، والعمى ، والحساسية ، والاكتئاب ، وعيوب القلب والأوعية الدموية ، وأنواع معينة من السرطان. وتشير التقديرات إلى أن حوالي 30٪ من الأدوية الحديثة ' الأهداف الخلوية هي GPCRs. " [13] يشفر الجينوم البشري ما يقرب من 800 [14] مستقبلات مقترنة بالبروتين G ، والتي تكتشف فوتونات الضوء والهرمونات وعوامل النمو والأدوية وغيرها من الروابط الداخلية. ما يقرب من 150 من GPCRs الموجودة في الجينوم البشري لا تزال لها وظائف غير معروفة.

بينما يتم تنشيط بروتينات G بواسطة مستقبلات مقترنة بالبروتين G ، يتم تثبيطها بواسطة بروتينات RGS (من أجل "منظم إشارات البروتين G"). تحفز المستقبلات ارتباط GTP (تشغيل بروتين G). تحفز بروتينات RGS التحلل المائي GTP (مما يؤدي إلى إنتاج الناتج المحلي الإجمالي ، وبالتالي إيقاف تشغيل البروتين G).

تستخدم جميع حقيقيات النوى بروتينات G للإشارة وقد طورت مجموعة كبيرة ومتنوعة من بروتينات G. على سبيل المثال ، يقوم البشر بترميز 18 حرف G مختلفα البروتينات ، 5 جمβ البروتينات ، و 12 زγ البروتينات. [15]

يمكن أن يشير بروتين G إلى عائلتين متميزتين من البروتينات. يتم تنشيط بروتينات G غير المتجانسة ، التي يشار إليها أحيانًا باسم بروتينات G "الكبيرة" ، بواسطة مستقبلات مقترنة بالبروتين G وتتكون من وحدات فرعية alpha (α) و beta (β) و gamma (). بروتينات G "الصغيرة" (20-25 كيلو دالتون) تنتمي إلى عائلة رأس الكبيرة من GTPases الصغيرة. هذه البروتينات متماثلة مع الوحدة الفرعية ألفا (α) الموجودة في القواطع غير المتجانسة ، ولكنها في الواقع أحادية ، تتكون من وحدة واحدة فقط. ومع ذلك ، مثل أقاربهم الأكبر ، فإنهم يربطون أيضًا GTP والناتج المحلي الإجمالي ويشاركون في نقل الإشارة.

تحرير غير متجانسة

تشترك الأنواع المختلفة من بروتينات G غير المتجانسة في آلية مشتركة. يتم تنشيطها استجابةً للتغيير التوافقي في GPCR ، وتبادل الناتج المحلي الإجمالي لـ GTP ، والفصل من أجل تنشيط البروتينات الأخرى في مسار تحويل إشارة معين. [16] ومع ذلك ، تختلف الآليات المحددة بين أنواع البروتين.

آلية مشتركة تحرير

ترتبط بروتينات G التي تنشط بالمستقبلات بالسطح الداخلي لغشاء الخلية. وهي تتألف من مجموعة Gα و Gβγ الوحدات الفرعية. هناك العديد من فئات Gα الوحدات الفرعية: Gسα (G تحفيز) ، Gأناα (مثبط G) ، Gاα (G أخرى) ، Gف / 11α و G12/13α هي بعض الأمثلة. يتصرفون بشكل مختلف في التعرف على جزيء المستجيب ، لكنهم يشتركون في آلية تنشيط مماثلة.

تحرير التنشيط

عندما ينشط ligand المستقبل المقترن بالبروتين G ، فإنه يؤدي إلى تغيير تكوين في المستقبل الذي يسمح للمستقبل بالعمل كعامل تبادل نيوكليوتيد الجوانين (GEF) الذي يقوم بتبادل إجمالي الناتج المحلي لـ GTP - وبالتالي تشغيل GPCR. GTP (أو الناتج المحلي الإجمالي) مرتبط بـ Gα الوحدة الفرعية في العرض التقليدي لتنشيط GPCR غير المتجانسة. يؤدي هذا التبادل إلى تفكك Gα الوحدة الفرعية (المرتبطة بـ GTP) من Gβγ ديمر والمستقبلات ككل. ومع ذلك ، فقد بدأ قبول النماذج التي تقترح إعادة الترتيب الجزيئي ، وإعادة التنظيم ، والتعقيد المسبق لجزيئات المستجيب. [4] [18] [19] كلاهما جيα-GTP و Gβγ ثم يمكن تنشيط مختلفة شلالات الإشارات (أو مسارات الرسول الثاني) والبروتينات المستجيبة ، في حين أن المستقبل قادر على تنشيط بروتين G التالي. [20]

تحرير الإنهاء

جيα ستعمل الوحدة الفرعية في النهاية على تحلل GTP المرتبط بالناتج المحلي الإجمالي من خلال نشاطها الأنزيمي المتأصل ، مما يسمح لها بإعادة الارتباط بـ Gβγ وبدء دورة جديدة. مجموعة من البروتينات تسمى Regulator of G protein signaling (RGSs) ، والتي تعمل كبروتينات تنشيط GTPase (GAPs) ، مخصصة لـ Gα الوحدات الفرعية. تعمل هذه البروتينات على تسريع التحلل المائي لـ GTP إلى الناتج المحلي الإجمالي ، وبالتالي إنهاء الإشارة المنقولة. في بعض الحالات ، المستجيب بحد ذاتها قد تمتلك نشاطًا جوهريًا لـ GAP ، والذي يمكن أن يساعد بعد ذلك في تعطيل المسار. هذا صحيح في حالة phospholipase C-beta ، التي تمتلك نشاط GAP داخل منطقة C-terminal الخاصة بها. هذا شكل بديل من أشكال التنظيم لـ Gα الوحدة الفرعية. مثل Gα لا تحتوي GAPs على مخلفات تحفيزية (تسلسل أحماض أمينية محددة) لتنشيط Gα بروتين. إنهم يعملون بدلاً من ذلك عن طريق خفض طاقة التنشيط المطلوبة لحدوث التفاعل. [21]

آليات محددة تحرير

جيαs يحرر

جيαs ينشط المسار المعتمد على cAMP عن طريق تحفيز إنتاج AMP الدوري (cAMP) من ATP. يتم تحقيق ذلك عن طريق التحفيز المباشر للإنزيم المرتبط بالغشاء adenylate cyclase. يمكن أن يعمل cAMP بعد ذلك كمرسِل ثانٍ يتفاعل مع بروتين كيناز A (PKA) وينشطه. يمكن لـ PKA الفسفرة لأهداف لا تعد ولا تحصى في اتجاه مجرى النهر.

يستخدم المسار المعتمد على cAMP كمسار لتوصيل الإشارات للعديد من الهرمونات بما في ذلك:

    - يعزز احتباس الماء عن طريق الكلى (التي تم إنشاؤها بواسطة خلايا إفراز الأعصاب الكبيرة من الغدة النخامية الخلفية) - يحفز تخليق وإطلاق GH (الخلايا الجسدية للغدة النخامية الأمامية) - يثبط تخليق وإطلاق GH (الخلايا الموجه للجسد في الغدة النخامية الأمامية) - يحفز تخليق وإطلاق ACTH (الغدة النخامية الأمامية) - يحفز تخليق وإطلاق الكورتيزول (المنطقة الحزمية لقشرة الغدة الكظرية في الغدد الكظرية) - يحفز تخليق وإطلاق غالبية T4 (الغدة الدرقية) - يحفز الجريب النضج والإباضة عند النساء أو إنتاج هرمون التستوستيرون وتكوين الحيوانات المنوية عند الرجال - يحفز نمو الجريبات عند النساء أو تكوين الحيوانات المنوية عند الرجال - يزيد من مستويات الكالسيوم في الدم. يتم تحقيق ذلك عن طريق مستقبل هرمون الغدة الجار درقية 1 (PTH1) في الكلى والعظام ، أو عن طريق مستقبل هرمون الغدة الجار درقية 2 (PTH2) في الجهاز العصبي المركزي والدماغ ، وكذلك العظام والكلى. - يقلل من مستويات الكالسيوم في الدم (عن طريق مستقبلات الكالسيتونين في الأمعاء والعظام والكلى والدماغ) - يحفز تكسير الجليكوجين في الكبد. - يعزز التمايز الخلوي ، ومن المحتمل أن يكون له دور في موت الخلايا المبرمج. [22] - صدر عن النخاع الكظرية في حالة الصيام ، عندما يكون الجسم تحت ضغط التمثيل الغذائي. إنه يحفز تحلل الجليكوجين ، بالإضافة إلى عمل الجلوكاجون.
جيαi يحرر

جيαi يمنع إنتاج cAMP من ATP. على سبيل المثال السوماتوستاتين والبروستاجلاندين

جيαq / 11 يحرر

جيαq / 11 يحفز بيتا phospholipase C المرتبط بالغشاء ، والذي يشق بعد ذلك PIP2 (غشاء فوسفوينوسيتول طفيف) في رسولين ثانيتين ، IP3 و diacylglycerol (DAG). يستخدم مسار Inositol Phospholipid Dependent Pathway كمسار لتوصيل الإشارات للعديد من الهرمونات بما في ذلك:

  • ADH (Vasopressin / AVP) - يحث على تخليق وإطلاق الجلوكوكورتيكويدات (Zona fasciculata من قشرة الغدة الكظرية) يحرض تضيق الأوعية (V1 خلايا من الغدة النخامية الخلفية)
  • TRH - يحث على تخليق وإطلاق هرمون TSH (الغدة النخامية الأمامية)
  • TSH - يحث على تخليق وإطلاق كمية صغيرة من T4 (الغدة الدرقية)
  • أنجيوتنسين 2 - يحث على تخليق الألدوستيرون وإطلاقه (منطقة الكبيبات في قشرة الغدة الكظرية في الكلى)
  • GnRH - يحث على تخليق وإطلاق FSH و LH (الغدة النخامية الأمامية)
جيα12 / 13 يحرر
  • جيα12 / 13 يشاركون في إشارات عائلة Rho GTPase (انظر عائلة Rho لـ GTPases). هذا من خلال عائلة RhoGEF التي تتضمن مجال RhoGEF لبنى البروتينات). وتشارك هذه في التحكم في إعادة تشكيل الهيكل الخلوي للخلايا ، وبالتالي في تنظيم هجرة الخلايا.
جيβ يحرر
  • ال جيβγ تحتوي المجمعات أحيانًا أيضًا على وظائف نشطة. تشمل الأمثلة الاقتران وتنشيط قنوات البوتاسيوم المقترنة داخليًا ببروتين G وتنشيطها.

تحرير GTPases الصغيرة

ترتبط GTPases الصغيرة ، والمعروفة أيضًا ببروتينات G الصغيرة ، GTP والناتج المحلي الإجمالي بالمثل ، وتشارك في نقل الإشارة. هذه البروتينات متماثلة مع الوحدة الفرعية ألفا (α) الموجودة في المتغايرات غير المتجانسة ، ولكنها موجودة كمونومرات. وهي عبارة عن بروتينات صغيرة (20 كيلو دالتون إلى 25 كيلو دالتون) ترتبط بغوانوزين ثلاثي الفوسفات (GTP). هذه العائلة من البروتينات متماثلة مع Ras GTPases وتسمى أيضًا عائلة GTPases لعائلة Ras.

من أجل الربط مع النشرة الداخلية [ التوضيح المطلوب ] من غشاء البلازما ، العديد من بروتينات G و GTPases الصغيرة يتم تحللها ، أي تم تعديلها تساهميًا باستخدام امتدادات الدهون. قد تكون myristoylated أو palmitoylated أو prenylated.


التوصيف الوظيفي لمستقبلات البروتين G: نهج المعلوماتية الحيوية

تنظم الآليات الجزيئية والخلوية المعقدة المستقبلات المقترنة ببروتين G (GPCRs). يُقترح أن تلعب البروتينات في المناطق المضطربة جوهريًا (IDRs) دورًا في مرونة المناطق داخل وخارج الخلية لـ GPCR ، نظرًا لإمكانية تعديلها بعد الترجمة والتفاعل مع البروتينات الأخرى. يتم تعريف هذه المناطق على أنها تفتقر إلى بنية ثابتة ثلاثية الأبعاد (3D). إنها غنية بالأحماض الأمينية المحبة للماء ومشحونة وقادرة على تحمل تركيبات مختلفة تسمح لها بالتفاعل مع شركاء متعددين. في هذه الدراسة ، قمنا بتحليل 75 GPCR المتورط في الإرسال المتشابك باستخدام أدوات حسابية للتنبؤ القائم على التسلسل لـ IDRs داخل البروتين. قمنا أيضًا بتقييم الأشكال المفترضة المرتبطة بالرابطات باستخدام تسلسل المستقبلات. أشار تحليل الاضطراب إلى أن الناقل العصبي GPCRs لديه قدر كبير من الاضطراب في الطرف N ، الحلقة الثالثة داخل الخلايا (3IL) والنهاية C. حوالي 31 ٪ و 39 ٪ و 53 ٪ من GPCR البشري المشاركين في انتقال متشابك مضطرب في هذه المناطق. تُظهر ثلاثة وثلاثون بالمائة من المستقبلات عزر PEST واحدًا على الأقل متوقعًا ، وهذا أكبر من الناحية الإحصائية من التقدير لبقية GPCRs البشرية. يحتوي حوالي 90 ٪ من المستقبلات على موقع افتراضي واحد على الأقل من أجل dimerization في 3IL أو C- الطرف. كانت مثيلات ELM التي تم أخذ عينات منها في هذه المجالات عبارة عن أشكال 14-3-3 و SH3 و SH2 و PDZ. في الختام ، قد تكون المرونة المتزايدة التي لوحظت في GPCR ، بالإضافة إلى إثراء الزخارف الخطية ومواقع PEST والتغيير المتغاير ، أمرًا بالغ الأهمية لدونة الجهاز العصبي الوظيفية.

الكلمات الدالة: البروتينات المضطربة GPCR الزخارف الخطية التفاعلات غير التساهمية زخارف الآفات.

تم النشر بواسطة Elsevier Ltd.

بيان تضارب المصالح

كان الدكتور رود عضوًا في مكتب المتحدثين و / أو عمل كمستشار لشركة Eli-Lilly و Janssen-Cilag و Novartis و Shire في السنوات الثلاث الماضية. تلقت برامج العيادات الخارجية لاضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه واضطراب ثنائي القطب للأحداث التي يرأسها دعمًا تعليميًا وبحثيًا غير مقيد من شركات الأدوية التالية في السنوات الثلاث الماضية: أبوت وإيلي ليلي وجانسن سيلاج وشاير ونوفارتيس. كما يتلقى حقوق التأليف من ArtMed و Oxford Press.


هيكل GPCRs

يشترك أعضاء عائلة GPCR الفائقة في نفس البنية الأساسية لـ 7TM & # x003b1-helices ، وقطاع طرفي أميني خارج الخلية وذيل طرفي كربوكسي داخل الخلايا. تطورت هذه المستقبلات المرتبطة بغشاء البلازما للتعرف على مجموعة متنوعة من الإشارات الفيزيائية والكيميائية خارج الخلية ، مثل النيوكليوتيدات والببتيدات والأمينات و Ca 2+ والفوتونات. عند التعرف على مثل هذه الإشارات ، تعمل GPCRs كحدث قريب في مسارات الإشارات التي تؤثر على مجموعة واسعة من الوظائف الأيضية والمتباينة. كشف تحليل مكثف لحوالي 200 تسلسل GPCR أن الطول الإجمالي لـ GPCR يمكن أن يختلف بين 311 و & # x0223c1،490 من بقايا الأحماض الأمينية. تم العثور على أكبر الاختلافات في الطول في النهايتين N و C بحجم يصل إلى 879 و 371 من بقايا الأحماض الأمينية ، على التوالي. لا يتم تشفير 18 GPCRs فقط بواسطة جينات حقيقية النواة ولكن أيضًا بواسطة الجينات الفيروسية. الجينات الجينومية لـ GPCRs البشرية هي في الغالب عديمة intronless. 18

الحلزونات 7TM & # x003b1 متصلة بثلاث حلقات داخل الخلايا وثلاث حلقات خارج الخلية. يمكن أن تكون الحلقات خارج الخلية من GPCR غليكوزيلاتي وتحتوي على اثنين من بقايا السيستين المحفوظة للغاية ، والتي تبني روابط ثاني كبريتيد لتثبيت بنية المستقبل. تحتوي GPCRs على مجالات N-terminus خارج الخلية (ECL1 و ECL2 و ECL3) ذات حجم متغير ، تتراوح من 154 وحدة بنائية (مستقبلات الكالسيتونين) إلى 36 وحدة بنائية (مستقبلات رودوبسين). يحتوي هذا المجال على بقايا الأسباراجين والزخارف لـ N-glycosylation ، والتي تؤثر على الاتجار داخل الخلايا للمستقبلات إلى غشاء البلازما ، ومخلفات السيستين في حلقات ECL1 و ECL2 التي يمكن أن تؤثر على طي البروتين الضروري لنقل مستقبلات الوظيفة إلى سطح الخلية. 19 وتشارك المحطة N لبعض GPCRs في ربط الترابط وتنشيطه وتقليل التنظيم. يتم ترتيب الحلزونات 7TM & # x003b1 من GPCRs لتشكيل نواة مركزية ضيقة على شكل حلقة وهي شديدة الكراهية للماء بطبيعتها. على غرار معظم بروتينات TM ، يُفترض أن بقايا الأحماض الأمينية الكارهة للماء يتم ترتيبها لمواجهة طبقة ثنائية الدهون ، في حين أن بقايا الأحماض الأمينية المحبة للماء تتجه نحو القلب. علاوة على ذلك ، يساهم تفاعل اللولب الحلزوني في البنية الثلاثية الوظيفية لـ GPCRs اللازمة لطي المستقبلات واستقرارها ، والتغيرات المطابقة التي يسببها الترابط والتغيرات المطابقة التي يسببها الارتباط لاقتران البروتين G. وبالتالي ، يمكن أن يكون للطفرات في مجال TM مجموعة من التأثيرات الضارة.

تحتوي GPCRs على مجالات طرفية داخل الخلايا (ICL1 و ICL2 و ICL3) والتي تشارك في العديد من جوانب إشارات GPCR. يحتوي هذا المجال على مخلفات Ser و / أو Tyr التي تعمل كمواقع لفسفرة مستقبلات البروتين G بوساطة كيناز وإزالة التحسس من المستقبلات. تحتوي بعض GPCRs على بقايا السيستين في المجال الطرفي C ، والتي يمكن أن تكون بمثابة موقع لتذويب النخيل. هذا يمكن أن يخلق IL (حلقات داخل الخلايا) رابعة بسبب قدرة السيستين النخاعي على الإدخال في غشاء البلازما. أيضًا ، قد تشارك المحطة C في التفاعلات مع البروتينات الأخرى التي تتوسط في إشارات GPCR ، مثل calcyon ، والبروتينات المحتوية على مجال PDZ ، وبروتينات Homer / Vesl. 19 لا يختلف GPCR في التسلسل فحسب ، بل يختلف أيضًا في طول الأحماض الأمينية وكربوكسي-تيرميني (خاصة حلقة C3). يتم فسفرة بقايا السيرين في منطقة نهاية الكربوكسي في GPCRs بواسطة كينازات مستقبلات البروتين المقترنة ببروتين G (GRKs). تتكون GRKs من ستة كيناز بروتين Ser / Thr للثدييات والذي يقوم بـ GPCR المرتبط بناهض الفوسفوريلات ، أو المنشط ، كركائز أساسية ، وتبدأ فسفرة مستقبلات GRK بوساطة GRK بسرعة ضعف عميق في إشارات المستقبلات ، أو إزالة التحسس. 20 بينما تم حل الهياكل البلورية للأشعة السينية للعديد من GRKs ، لكن آلية تفاعل GRK مع GPCRs لم تكن معروفة. في الآونة الأخيرة ، باو وآخرون. اقترح (2009) 21 آلية حيث تشكل نهاية N لبروتين GRK2 تفاعلًا داخل الجزيء يعزز بشكل انتقائي النشاط التحفيزي للكيناز تجاه ركائز GPCR.

في الآونة الأخيرة ، شيرير وآخرون. (2008) أبلغ 22 عن التركيب البلوري 3.2 أنجستروم (A & # x000b0) للبقري GPCR (opsin) في شكله المتفاعل مع البروتين G. (مجمع الببتيد Ops-GalphaCT). بيرك وآخرون. (2008) أبلغت 23 عن التركيب البلوري لـ GPCR الأصلي الخالي من الترابط (opsin) من خلايا قضيب شبكية الأبقار بدقة 2.9 A & # x000b0. مقارنةً بـ GPCR rhodopsin ، أظهر opsin بعض التغييرات الهيكلية في مناطق E (D) RY و NPxxY (x) 5،6F المحفوظة وفي TM5 & # x02013TM7. في الجانب السيتوبلازمي ، وجد أن TM6 مائلة للخارج بمقدار 6 & # x020137 A & # x000b0 ، في حين أن الهيكل الحلزوني لـ TM5 كان أكثر استطالة وقريبًا من TM6. اقترح المؤلفون أن بنية opsin تلقي ضوءًا جديدًا على ارتباط ligand بـ GPCRs وعلى تنشيط GPCR. 23


مرافقة مستقبلات البروتين G: من بيولوجيا الخلية إلى العلاجات

المستقبلات المقترنة بالبروتين G (GPCRs) عبارة عن بروتينات غشائية تعبر غشاء البلازما سبع مرات (ومن ثم تُسمى أيضًا مستقبلات 7TM). يجعل الهيكل متعدد الأشكال لـ GPCRs عملية طي GPCR صعبة ومعقدة. في الواقع ، لا يتم طي العديد من GPCR من النوع البري بالشكل الأمثل ، والعيوب في الطي هي السبب الأكثر شيوعًا للأمراض الوراثية بسبب طفرات GPCR. تساعد كل من المرافق الجزيئية العامة والخاصة بالمستقبلات في طي GPCRs. لقد ثبت أن المرافقين الكيميائيين قادرين على تصحيح الخلل في GPCRs المتحولة ، مما يثبت أنها أدوات مهمة لدراسة العلاقة الهيكلية والوظيفة لـ GPCRs. ومع ذلك ، فإن قيمتها العلاجية المحتملة محدودة للغاية. من المحتمل أن تكون المرافقون الدوائية (فارماكوبيرونات) علاجات جديدة مهمة لعلاج الأمراض الوراثية التي تسببها الطفرات في جينات GPCR التي نتجت عن بروتينات متحولة خاطئة. تعمل الأدوية الصيدلانية أيضًا على زيادة التعبير السطحي للخلية عن GPCRs من النوع البري ، وبالتالي ، يمكن استخدامها لعلاج الأمراض التي لا تحتوي على طفرات في GPCRs. أظهرت الدراسات الحديثة أن الأدوية الصيدلانية تعمل بالفعل في كل من حيوانات التجارب والمرضى. تم تطوير فحوصات عالية الإنتاجية لتحديد فارماكوبرونات جديدة يمكن استخدامها كعلاجات لعدد من أمراض الغدد الصماء والأمراض الوراثية الأخرى.

الأرقام

دورة حياة GPCRs. يتم تصنيع المستقبلات الوليدة على الريبوسوم ...

المرافقون الجزيئي والكيميائي والدوائي ...

المرافقات الجزيئية والكيميائية والدوائية التي تساعد في تهريب GPCRs. جزيئي ...

تصنيف التعطيل الذي يحدث بشكل طبيعي ...

تصنيف الطفرات المعطلة التي تحدث بشكل طبيعي لـ GPCRs. تم اقتراح هذا المخطط لأول مرة ...

تمثيل تخطيطي للفئة الثانية ...

التمثيل التخطيطي لطفرات الفئة الثانية في MC4R (أ)، GNRHR (فرقة…

تمثيل تخطيطي للفئة الثانية ...

التمثيل التخطيطي لطفرات الفئة الثانية في MC4R (أ)، GNRHR (فرقة…

تمثيل تخطيطي للفئة الثانية ...

التمثيل التخطيطي لطفرات الفئة الثانية في MC4R (أ)، GNRHR (فرقة…

المرافقون الجزيئي العام والخاص بالمستقبلات ...

المرافقون الجزيئي العام والخاص بالمستقبلات الذين يشاركون في طي ونضج ...

عرض تخطيطي لعمل فارماكوبيرون ...

عرض تخطيطي لعمل فارماكوبيرون. Pharmacoperones عبارة عن روابط دائمة (ناهضات أو مناهضات أو خيفي ...


ملخص GPCR

باختصار ، GPCRs هي مستقبلات عبر الغشاء تسمح بإيصال الإشارات خارج الخلية (عن طريق نقل الإشارة) إلى المؤثرات داخل الخلايا التي تؤدي في النهاية إلى استجابة خلوية معينة. كما ترون أعلاه ، يبدأ كل نوع فرعي من البروتين G مسار إشارة معين. يؤدي كل من هذه المسارات إلى مجموعة متنوعة من الأحداث مثل: نمو الخلايا ، وتكاثرها ، وتمايزها ، وتضيق الأوعية أو توسع الأوعية ، وتكدس الصفائح الدموية ، وتقلص العضلات على سبيل المثال لا الحصر. نأمل أن تتمكن من معرفة سبب كون GPCRs هدفًا مهمًا للعقاقير.


شاهد الفيديو: Чугунов Антон - Семиспиральные рецепторы GPCR (أغسطس 2022).