معلومة

إذا كانت مستقبلات D1 تحفز إنزيم الأدينيلات (من خلال GPCRs) ومستقبلات D2 تثبطه ، فلماذا يكون للطفرات في كليهما تأثيرات مماثلة؟

إذا كانت مستقبلات D1 تحفز إنزيم الأدينيلات (من خلال GPCRs) ومستقبلات D2 تثبطه ، فلماذا يكون للطفرات في كليهما تأثيرات مماثلة؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

يشير كل من D1 و D2 إلى أنواع معينة من مستقبلات الدوبامين.

أنا متأكد من أن لها علاقة بحقيقة أن مستقبلات D1 في مناطق مختلفة عن مستقبلات D2.

أعلم أن إنزيم adenylate cyclase عادةً ما يؤدي إلى سلسلة تحويل الإشارة التي تؤدي إلى زيادة cAMP + calodulin ، مما يؤدي إلى زيادة التعبير الجيني للبروتينات التي تساعد على تعزيز التقوية طويلة المدى للخلايا العصبية بعد المشبكية (يفترض خفض القيمة المطلقة لعتبة الجهد اللازمة لتحفيز إمكانية عمل أخرى ، مما يزيد من استثارة الخلايا العصبية).

لكن الزيادة في الدوبامين ستسبب المزيد من استثارة الخلايا العصبية في الخلايا العصبية بعد المشبكي في بعض المناطق (تلك التي تحتوي على مستقبلات D1) ، وأقل في مناطق أخرى (تلك التي تحتوي على مستقبلات D2). ما الذي يفسر إذن حقيقة أن زيادة التعبير في جميع مستقبلات الدوبامين يمكن أن تساعد في تعديل مدى الانتباه؟

أعلم أن D3 و D4 متورطان أيضًا ، لكن يجب أن يكونا إما مثيران أو مثبطان أو محايدان.


إذا كانت مستقبلات D1 تحفز إنزيم الأدينيلات (من خلال GPCRs) ومستقبلات D2 تثبطه ، فلماذا يكون للطفرات في كليهما تأثيرات مماثلة؟ - مادة الاحياء

لقد درسنا الآثار التنظيمية لـ GRK2 على D.2 وجدت إشارات مستقبلات الدوبامين أن هذا الكيناز يثبط كلاً من تعبير المستقبل والإشارات الوظيفية بطريقة مستقلة عن الفسفرة ، على ما يبدو من خلال آليات مختلفة. تم العثور على الإفراط في التعبير عن GRK2 لقمع التعبير عن المستقبل على سطح الخلية وتعزيز الاستيعاب الناجم عن ناهض ، في حين أن ضربة قاضية RNA قصيرة التداخل لـ GRK2 الذاتية أدت إلى زيادة في التعبير عن مستقبل سطح الخلية وتقليل الالتقام الخلوي الناشط. لم تكن هذه الآثار بسبب الفسفرة بوساطة GRK2 لـ D.2 تم تنظيم المستقبل كمتحور لمستقبلات الفسفرة العديمة بالمثل ، وأنتج الإفراط في التعبير عن طفرة غير نشطة تحفيزيًا لـ GRK2 نفس التأثيرات. يرتبط قمع تعبير المستقبل بالارتباط التأسيسي لـ GRK2 مع مركب المستقبلات حيث وجدنا أن GRK2 والعديد من طفراتها كانت قادرة على المشاركة المناعية مع D2 مستقبل. لم تعزز المعالجة الناهضة قدرة GRK2 على المشاركة المناعية مع المستقبل. وجدنا أيضًا أن الإفراط في التعبير عن GRK2 يخفف من الاقتران الوظيفي لـ D2 وأن هذا النشاط يتطلب نشاط كيناز GRK2 ولكنه لم يتضمن مستقبلات الفسفرة ، مما يشير إلى مشاركة ركيزة GRK2 إضافية. ومن المثير للاهتمام ، وجدنا أن قمع الإشارات الوظيفية يتطلب أيضًا نشاط ربط Gβγ لـ GRK2 ولكنه لم يتضمن مجال RH GRK2 N-terminal. تشير نتائجنا إلى آلية جديدة ينظم بها GRK2 سلبًا إشارات مستقبلات البروتين المقترن بالبروتين G بطريقة مستقلة عن مستقبلات الفسفرة.

تم دعم هذا العمل ، كليًا أو جزئيًا ، من قبل المعاهد الوطنية للصحة من خلال برنامج البحث الداخلي لـ NINDS (إلى D.R.S) ، و Grants MH54137 و DA022413 (إلى J. تم دعم هذا العمل أيضًا من قبل مركز ليبر لأبحاث وعلاج انفصام الشخصية (لـ JAJ).

تحتوي النسخة الإلكترونية من هذه المقالة (متوفرة على http://www.jbc.org) على التين التكميلي. 1-3.

بدعم من منظمة البيولوجيا الجزيئية الأوروبية وزمالات حكومة إقليم الباسك.


مقدمة

يعتبر كل من الجهاز المناعي والجهاز العصبي من الأعضاء شديدة التعقيد ولديها بعض أوجه التشابه المثيرة للاهتمام. يتكون كلا العضوين من خلايا مختلفة مختلفة يجب أن تتفاعل مع بعضها البعض من أجل الوظيفة المناسبة للنظام. لهذا التفاعل ، الاتصال الخلوي هو المفتاح. يتم التوسط في هذا الاتصال عن طريق الاتصالات الخلوية المباشرة (على سبيل المثال ، تكوين المشابك بين الخلايا العصبية أو بين الخلايا المناعية) وعن طريق الوسطاء القابل للذوبان (الناقلات العصبية أو السيتوكينات). ومن المثير للاهتمام أن الاتصال لا يقتصر على خلايا كل نظام. أظهرت العديد من الأمثلة أن الجهاز العصبي والجهاز المناعي يتفاعلان وبالتالي يؤثران على نشاط بعضهما البعض. على سبيل المثال ، أثناء الاستجابات الالتهابية للجهاز المناعي ضد العدوى ، يمكن أن تؤثر السيتوكينات التي تنتجها الخلايا المناعية أيضًا على خلايا الجهاز العصبي وتتوسط فيما يسمى "سلوك المرض". 1 الاتصال بين الجهاز المناعي والجهاز العصبي ثنائي الاتجاه. في هذه المراجعة ، سوف نركز على كيفية تأثير الجهاز العصبي على نشاط الجهاز المناعي باستخدام الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) كمثال.


علم الادوية العصبية

المخدرات:
أدوية التخدير المخدر
فينسيكليدين
الكيتامين
السيروتونين مثل المخدرات
ثنائي إثيلاميد حمض الليسرجيك (LSD - ينتج من حمض الليسرجيك المنتج من فطر الشقران الذي ينمو على القمح والجاودار)
DMT
Psilocybin ، psilocin (الفطر السحري)

يشتمل على مستقبلات السيروتونين في نواة الرافي

تبدأ التأثيرات بضحك / بكاء لا يمكن السيطرة عليه

بعد 30 دقيقة تغير المزاج ، والنشوة ، والاضطرابات السلوكية ، والبارانويا ، والأوهام التي تصل إلى ذروتها بعد حوالي 6 ساعات

تشوهات بصرية ، شحذ الإدراك ، الشعور بالانفصال

بعد 2-3 ساعات = synasthesia (سماع الألوان وشاهد الموسيقى)

تمنع مستقبلات CB1 في الدماغ إطلاق الناقل العصبي من المحطات قبل المشبكية

مادة صمغية:
الشكل الأكثر شيوعًا تاريخيًا

عشب:
THC 3٪ الأكثر انتشارًا
رؤوس الزهور المجففة والأوراق والبراعم

الظربان:
النسخة الأقوى التي يتم إنتاجها عن طريق التربية الانتقائية للنباتات ، تنتج تجربة أكثر كثافة

التتراهيدروكانابينول هو العامل ذو التأثير النفساني الأساسي ومسكن خفيف
CBD هو المكون الرئيسي للقنب الطبي - مفيد في الغثيان والألم ومحسن الشهية

تأثيرات:
عدم انتظام دقات القلب
انخفاض ضغط الدم الوضعي
عيون حمراء كالدم
زيادة الشهية
التغيير الحسي
تشويه الوقت
فقدان الذاكرة على المدى القصير
فترة الانتباه الضعيفة
نزع
تفاقم مشاكل الصحة النفسية ، القلق ، جنون العظمة ، نوبات الهلع


نقاش

يعد فهم الآليات التي تنظم نشاط GPCR أمرًا بالغ الأهمية للتلاعب بإشاراتها من أجل الفائدة العلاجية. إحدى الآليات التنظيمية التي تعد مفتاحًا للتنوع الوظيفي للعديد من بروتينات الإشارة هي تعديل ما بعد الترجمة ، مثل مثيلة الأرجينين بواسطة PRMTs. ومع ذلك ، فإن التحدي الرئيسي في دراسة الأدوار الفسيولوجية لـ PRMTs في الجسم الحي هو أن فئران خروج المغلوب قد تم إنشاؤها لسبعة فقط من أفراد عائلة PRMT ، وفي حالة ثلاثة منهم (بما في ذلك PRMT5) ، يؤدي خروج المغلوب إلى الموت الجنيني (21). هنا ، استفدنا من حقيقة ذلك ايليجانس prmt-5 طفرات فقدان الوظيفة قابلة للحياة (34) ، واستخدم هذا النظام لتحديد الأنماط الظاهرية للحيوانات البالغة الناتجة عن فقدان PRMT.

هنا ، قدمنا ​​دليلًا على أن مثيلة الأرجينين لـ GPCRs تساهم في وظيفتها. حدد تحليل المعلومات الحيوية لدينا نماذج مثيلة الأرجينين المفترضة داخل المجالات داخل الخلايا لـ GPCRs البشرية وكشف أن العديد منها محفوظ عبر الأنواع (الشكل 1 والجداول S1 إلى S5). من بين أكثر المواقع المحفوظة هناك نموذج مثيلة RXR متوقع في مستقبلات الدوبامين الشبيهة بـ D2. هذه الفكرة محفوظة من C. ايليجانس مستقبل DOP-3 لمستقبل D2 البشري (الشكل 1C) ، تمت ميثلة جزء مستقبل D2 بشري يحتوي على هذا النموذج بواسطة PRMT5 البشري في المختبر (الشكل 2) ، وبقايا الأرجينين المحفوظة داخل هذا النموذج (Arg 217 و Arg 219 ) تعزيز وظيفة مستقبلات D2 في الخلايا البشرية المستزرعة (الشكل 3 ب).

أظهرنا كذلك دورًا لـ C. ايليجانس PRMT-5 في سلوكيات مُعدَّلة بمستقبلات تشبه D2 (DOP-3) في الجسم الحي. مشابه ل dop-3 الحيوانات الطافرة (13, 14, 16) ، أظهرت الحيوانات التي تفتقر إلى PRMT-5 فرط الحساسية للأوكتانول (الشكل 5) ، واستجابة تباطؤ قاعدي ضعيف (الشكل 6 ب) ، ومقاومة للشلل عن طريق الدوبامين المطبق خارجيًا (الشكل 6 أ). والجدير بالذكر أن بقايا الأرجينين المحفوظة التي تشكل نموذج المثيلة المتوقع داخل الحلقة الثالثة داخل الخلايا لـ DOP-3 (Arg 208 و Arg 210) كانت مطلوبة من أجل مثيلة فعالة في المختبر (الشكل 4) كما ساهمت في وظيفة DOP-3 في الحياة. الحيوانات (الشكل 7).

أدت هذه النتائج معًا إلى اقتراح أن مثيلة الأرجينين تعزز إشارات مستقبلات الدوبامين الشبيهة بـ D2 وأن آلية تنظيم المستقبلات هذه محفوظة بين الديدان الخيطية والبشر. علاوة على ذلك ، فإن اكتشافنا أن عدة مئات من GPCRs للثدييات تحتوي على مواقع مثيلة متوقعة داخل مجالاتها السيتوبلازمية (الشكل 1 أ والجدول S1 و S2) تشير إلى أن المثيلة قد تنظم على نطاق واسع إشارات GPCR بطريقة لم يتم تقديرها سابقًا.

نتائجنا لها أيضًا آثار على آلية محتملة يمكن من خلالها أن تؤثر مثيلة الأرجينين على إشارات المستقبلات. الحلقة الثالثة داخل الخلايا لمستقبل D2 مهمة لوظيفة المستقبل لأنها تتفاعل مع العديد من الإشارات والبروتينات المنظمة (40). على سبيل المثال ، هذه المنطقة هي الموقع الأساسي للتفاعل مع بروتينات Gα. على وجه الخصوص ، فإن القسم N-terminal من الحلقة الثالثة داخل الخلايا لمستقبل D2 البشري كافٍ للتفاعل في مجمع مع Gαأنا 1 والأزواج إلى Gαأنا / س بروتينات لتثبيط نشاط إنزيم الأدينيليل في مستحضرات غشاء الخلية (4143) توجد Arg 217 و Arg 219 داخل مجال تفاعل Gα. يمكن أن تؤدي إضافة مجموعة ميثيل إلى بقايا أرجينين إلى إزالة مانح رابطة الهيدروجين وتقليل إمكانات السطح الكهروستاتيكي عند البقايا ، مما يؤدي إلى تغيير في الحجم وكراهية الماء التي يمكن أن تؤثر على تفاعلها مع شركاء الربط (21). لذلك ، فإن مثيلة مستقبل D2 لديها القدرة على تنظيم التفاعل بين المستقبل وبروتين Gα مباشرة أو تنشيط البروتين G بواسطة المستقبل. بدلاً من ذلك ، من الممكن أن تقوم مثيلة الأرجينين بتعديل التفاعلات بين مستقبلات D2 والبروتينات التنظيمية الإضافية التي ترتبط أيضًا بهذه المنطقة (40) أو يعدل ربط ناهض.

أثبت استهداف الإنزيمات التي تحفز التعديل اللاحق للترجمة للبروتينات أنه استراتيجية علاجية مفيدة في علاج الأمراض ، كما يتضح من العديد من العوامل الدوائية التي تثبط نشاط هيستون ديستيلاز. وبالمثل ، فإن GPCRs هي أهداف ما يقرب من 40 ٪ من جميع الأدوية المسوقة (44). ومع ذلك ، حتى مع وجود عدد كبير من مضادات مستقبلات D2 المستخدمة لعلاج الفصام ، فإنها ليست فعالة على النحو الأمثل في علاج جميع الأعراض المصاحبة للاضطراب ، وغالبًا ما يكون تطبيقها محدودًا بسبب الآثار الجانبية (45). بالإضافة إلى ذلك ، على الرغم من استخدام ناهضات مستقبلات الدوبامين في علاج مرض باركنسون ، يظل العلاج بـ L -DOPA هو الإجراء الأكثر فعالية. ومع ذلك ، تقل فعاليته بمرور الوقت ، ويرتبط استخدامه في العلاج بظهور المضاعفات الحركية الشديدة (46). وبالتالي ، هناك حاجة ماسة إلى نهج جديدة لعلاج الأمراض المرتبطة بضعف الدوبامين. النتائج الموصوفة هنا لديها القدرة على تسهيل تطوير جيل جديد من العلاجات القائمة على معالجة حالة مثيلة GPCR ليس فقط للاضطرابات العصبية والنفسية المرتبطة بمستقبلات D2 ولكن أيضًا لعلاج الأمراض التي تتراوح من السرطان إلى قصور القلب المزمن المرتبط أيضًا مع إشارات GPCR الشاذة.


الاختلاف التطوري لمستقبلات 5-HT

بشكل عام ، يتم تصنيف مستقبلات 5-HT وتجميعها في سبع عائلات على أساس هوية التسلسل وعلى طبيعة أنظمة المرسل الثاني التي تقترن بها. ستة من هذه العائلات تتكون من مستقبلات التمثيل الغذائي المقترنة بالبروتين G (أو GPCRs). 5-HT1 و 5-HT5 (مستقبلات Gi-coupled) تمنع إنزيم adenylyl cyclase ، في حين أن 5-HT4، 5-HT6و 5-HT7 تنشط الأنواع الفرعية (مستقبلات Gs-coupled) نشاطها. هناك نوعان فرعيان فقط غير مرتبطين بمسار إنزيم adenylyl: (1) 5-HT2 ترتبط المستقبلات بـ phospholipase C (مستقبلات Gq المقترنة) وتحفز استقلاب الفوسفوينوزيتيد ، و (2) 5-HT3 الأنواع الفرعية هي مستقبلات إيونوتروتيك وبالتالي لا تتكون من GPCRs (Hoyer وآخرون 1994 Peroutka 1995). اقترحت دراسات علم الوراثة السابقة أن الأنواع الفرعية لمستقبلات 5-HT في الثدييات نشأت من تكرار الجينات ، تليها طفرات وانجراف تسلسلي (Vernier et al. 1995 Tierney 2001). أدت الأحداث الجزيئية المبكرة لأول مرة إلى اختلاف ثلاث فئات رئيسية من مستقبلات 5-HT المتكافئة: 5-HT.1 (5-HT1,5,7 مستقبلات) ، 5-HT2و 5-HT6 الطبقات التي كانت موجودة قبل حوالي 750 مليون سنة (ميا). مزيد من الانقسام داخل 5-HT1 حدثت فئة 600 ميا ، عندما 5-HT5 و 5-HT7 تباعدت الأنواع الفرعية من 5-HT1 نوع فرعي. تسبق هذه الاختلافات تطور الفقاريات من اللافقاريات ، والتي حدثت أيضًا حوالي 600 ميا. لذلك ، من المحتمل أن يتواجد أعضاء الفئات الثلاث الرئيسية في الأنواع اللافقارية. ومع ذلك ، أثناء التطور ، فإن التمايز المستقل اللاحق لكل نوع فرعي داخل كل فئة من مستقبلات الفقاريات واللافقاريات يجعل من الصعب تصنيف مستقبلات 5-HT اللافقارية إلى أنواع فرعية محددة من الفقاريات (Peroutka 1994 Peroutka and Howell 1994 Tierney 2001).


GPCRs و BACE1

BACE1 ، وهو عبارة عن بروتياز أسبارتيك من نوع 501 من الأحماض الأمينية من النوع 1 TM المرتبط بعائلة البيبسين ، يبدأ توليد A & # x003B2 والداء النشواني الدماغي الناتج: ترسب A & # x003B2 (لمزيد من التفاصيل ، انظر الشكل 2). يحتوي المجال التحفيزي BACE1 على زخارف بروتياز الأسبارتيك المميزة (Asp-Thr / Ser-Gly-Ser / Thr) التي تشكل الموقع النشط للإنزيم وموجهة في تجويف المقصورات الحمضية داخل الخلايا لشق موقع & # x003B2-secretase الخاص بـ تطبيق. يمكن العثور على أعلى تركيزات من BACE1 في الخلايا العصبية. مع خصوصية التسلسل الصحيح وفي درجة الحموضة الحمضية المثالية للنشاط الأنزيمي ، يتولى BACE1 معالجة APP ، ويزيد من توليد A & # x003B2 (Yan and Vassar ، 2014). يتم ترجمة BACE1 في الغالب في شبكة tans Golgi (TGN) والداخلية. توفر حجيرات الإندوسوم الحمضية هذه بيئة منخفضة الأس الهيدروجيني ، وهي أكثر ملاءمة لنشاط BACE1 (Das et al. ، 2016). في دماغ الزهايمر ، ثبت أن نشاط BACE1 منظم ، ولكن ليس مستوياته من الرنا المرسال (Yang et al. ، 2003). العديد من البروتينات ، مثل عامل بدء الترجمة eIF2 & # x003B1 (O & # x02019Connor et al. ، 2008) ، Golgi-localized & # x003B3-الأذن المحتوية على أدينوسين ثنائي فوسفات (ADP) - بروتينات ربط عامل الريبوسيل (GGAs He et al. ، 2005 ) ، glycogen synthase kinase 3 (GSK3 Ly et al. ، 2013) ، عائلة البروتينات الشبكية / Nogo (He et al. ، 2004) ، و Sortilins (Okada et al. ، 2010) ، متورطون في تنظيم BACE1 ، ولكن الآليات ، فضلا عن الإجراءات المنسقة المفترضة ، لا تزال غير واضحة. في عائلة GPCR الفائقة ، M1 AChR (Jiang et al. ، 2012) ، & # x003B4-مستقبلات أفيونية (DOR Teng et al. ، 2010) ، A2 أ تم الإبلاغ عن مستقبلات (Arendash et al. ، 2006) لتنظيم نشاط BACE1. البروتينات المنظمة لـ GPCR ، مثل بروتينات الفرز المرتبطة بـ GPCR (GASPs Mishra and Heese ، 2011) ، بروتينات G الصغيرة مثل Rabs (Teng et al. ، 2010 Buggia-Pr & # x000E9vot et al. ، 2014) وعامل ADP-ribosylation 6 (ARF6 Sannerud et al. ، 2011) أيضًا للتوسط في نشاط BACE1.

مستقبلات الأسيتيل كولين المسكارينية

مقدمة لمستقبلات الأسيتيل كولين المسكارينية

مستقبلات الأسيتيل كولين المسكارينية هي أعضاء في عائلة A GPCRs التي يتم تصنيعها بواسطة الخلايا الكولينية. يتم التعبير عنها على نطاق واسع في الجهاز العصبي المركزي حيث تتحكم في مجموعة متنوعة من الوظائف العصبية (لانجميد وآخرون ، 2008). تنقسم الأنواع الفرعية الخمسة لمستقبلات الأسيتيل كولين المسكارينية (mAChR) عمومًا إلى مجموعتين بناءً على نقل الإشارة (ويس وآخرون ، 2007). م1م3 و م5 يمكن لـ mAChRs تنشيط فسفوليباز C (PLC) وتعبئة الكالسيوم داخل الخلايا من خلال Gف / 11، وهو أمر بالغ الأهمية في الاتصال العصبي واللدونة المشبكية. في حين أن م2 و م4 تقترن mAChRs بـ Gأنا ثم تمنع نشاط محلقة الأدينيلات (Langmead et al. ، 2008) بالإضافة إلى العديد من القنوات الأيونية مثل مستقبلات N-methyl-D-aspartate (NMDAR Salter and Kalia ، 2004) وقنوات الكالسيوم (Zhou et al. ، 2008) ، مما يؤدي إلى تقليل الأدينوزين أحادي الفوسفات الدوري (cAMP) ، وتثبيط قنوات Ca 2+ ذات الجهد الكهربائي ، وزيادة تدفق K بشكل عام ، مما يؤدي إلى تأثيرات مثبطة (Odagaki et al. ، 2014). يمكن لـ mAChRs وقناة النيكوتين المرتبطة ببوابة الأيونات (nAChR) معًا التوسط في إجراءات أستيل كولين (ACh). كلاهما مستقبلات ناقل عصبي مهمة تشارك في التعلم والذاكرة (Thathiah and De Strooper ، 2009). في الواقع ، العلاجات التجارية لعلاج مرض الزهايمر التي وافقت عليها إدارة الغذاء والدواء هي بشكل أساسي مثبطات أستيل كولينستيراز (AChEI) المصممة لزيادة مستويات ACh. منذ عام 1992 ، عندما وجد الباحثون أن تنشيط M.1 و م3 يمكن أن يزيد AChR من إطلاق المجال الخارجي للأمين الطرفي القابل للذوبان من APP المشقوق بواسطة & # x003B1-secretase (sAPP & # x003B1). بالإضافة إلى ذلك ، تمت دراسة mAChRs بشكل مكثف وكشفت أن زيادة sAPP & # x003B1 كانت مصحوبة بانخفاض إطلاق A & # x003B2 ، مما يشير إلى أن النشاط الكوليني الطبيعي قد يثبط تكوين مشتقات amyloidogenic المحتملة (Nitsch et al. ، 1992). تم التكهن بأن mAChR ينظم إطلاق APP عن طريق تنشيط بروتين كيناز C (PKC) أو تفاعل دياسيل جلسرين والكالسيوم المنطلق من البرك الداخلية بواسطة إينوزيتول ثلاثي الفوسفات (IP3 Nitsch et al. ، 1992). إن mAChR السائد في الجهاز العصبي المركزي هو النوع الفرعي 1 ، والذي يقع في القشرة الدماغية والحصين ، وهي مناطق معروفة بكونها حيوية للتعلم والذاكرة ولأنها المكان الذي تتشكل فيه لويحات الأميلويد ، مما يؤدي إلى فقدان الخلايا العصبية. نتيجة لذلك ، تم اقتراح منبهات M1 mAChR كنهج جديد واعد لعلاج مرض الزهايمر (Langmead et al. ، 2008 Conn et al. ، 2009 Melancon et al. ، 2013). Xanomeline هو ناهض انتقائي لـ M1/ م4 النوع الفرعي ، والذي يوفر أهم البيانات البشرية لعلاج مرض الزهايمر (بوديك وآخرون ، 1997). على الرغم من حقيقة أنه فشل خلال المرحلة الثانية من التجارب السريرية بسبب الآثار الجانبية الخطيرة ، فقد ثبت أن Xanomeline له فعالية معقولة في تحسين التعلم والذاكرة قصيرة المدى لدى مرضى الزهايمر (Conn et al. ، 2009).

BACE1 ذات الصلة بمستقبلات الأسيتيل كولين المسكارينية

أظهرت الدراسات أن mAChR يمكن أن يتوسط مستوى BACE1 (Z & # x000FCchner et al. ، 2004 Jiang et al. ، 2012). تفعيل M1 و م3 mAChRs في خط خلايا الورم الأرومي العصبي SK-SH-SY5Y بواسطة talsaclidine ، a M1/ م3- ناهض mAChR الانتقائي ، يمكن أن ينظم BACE1 بطريقة تعتمد على الجرعة بعد 3 ساعات من العلاج. في المقابل ، تم تنظيم تعبير BACE1 عن طريق تنشيط M2 mAChR (Z & # x000FCchner et al. ، 2004). ومع ذلك ، فإن النتائج مثيرة للجدل (Caccamo et al. ، 2006 Jiang et al. ، 2012). Caccamo et al. (2006) حقق في الفعالية العلاجية لـ M الانتقائي1 ناهض mAChR AF267B في الفئران النموذجية 3 & # x000D7 Tg-AD (طفرة سويدية التطبيق البشري ، APPسوي، تاوP30L، متحولة PS1M146V knockin) ووجد انخفاضًا كبيرًا في مستويات BACE1 في دماغ الفئران المعالجة AF267B مقابل الفئران غير المعالجة 3 & # x000D7 Tg-AD. على العكس من ذلك ، فإن إدارة ديسيكلومين ، م1 أدى خصم mAChR إلى زيادة ملحوظة في مستويات BACE1 مقارنة بالفئران المحقونة بالمحلول الملحي بالفوسفات (PBS) (Caccamo et al. ، 2006). أظهرت البيانات الحديثة أيضًا انخفاضًا كبيرًا في مستويات البروتين BACE1 بدلاً من مستويات الرنا المرسال بعد الإفراط في التعبير عن M1 mAChR في الكلية الجنينية البشرية (HEK) -APPسوي الخلايا ، وهو خط خلية HEK يعبر بثبات عن طفرات السويدي APP البشري (Jiang et al. ، 2012).هذه العملية مصحوبة بارتفاع sAPP & # x003B1 وهبوط A & # x003B2 ، بينما لا يوجد تأثير على مستوى APP كامل الطول. أكد المؤلفون التفاعل بين M.1 mAChR و BACE1 بواسطة تجارب الخميرة ثنائية الهجين ومناعية مشتركة. كما قاموا بإسكات م1 تمت زيادة mAChR و BACE1 الذاتية بشكل ملحوظ (Jiang et al. ، 2012).

مستقبلات أفيونية

مقدمة لمستقبلات الأفيون

ينظم نظام المواد الأفيونية العديد من العمليات الفسيولوجية ، بما في ذلك التسكين ، واستجابة الإجهاد ، والاستجابة المناعية ، ووظيفة الغدد الصم العصبية. يتم التعبير عن المستقبلات الأفيونية والببتيدات الأفيونية ، المعرضة للإصابة بمرض الزهايمر ، على نطاق واسع في الجهاز العصبي المركزي ، بما في ذلك الحُصين والقشرة ، وهي مناطق الدماغ الحاسمة للإدراك. يلعبون أدوارًا مهمة في التنشيط المتشابك والتعلم والذاكرة. تم العثور على أن إعطاء مضادات الأفيون يحسن ذاكرة الحيوانات بشكل كبير (Gallagher et al. ، 1983) وبالتالي ، في 1980s ، تم استخدام مضادات الأفيون naloxone ، والتي تمت الموافقة عليها لعلاج جرعة زائدة من المواد الأفيونية من قبل FDA في عام 1971 ، في دراسة سريرية مزدوجة التعمية خاضعة للتحكم الوهمي لاختبار تأثيرها المحتمل على تحسين الأداء المعرفي لدى الأفراد المصابين بمرض الزهايمر المحتمل (Reisberg et al. ، 1983). ومع ذلك ، فشلت الدراسات اللاحقة في دعم فعالية مضادات النالوكسون أو النالتريكسون غير الانتقائية في AD (Tariot et al. ، 1986 Henderson et al. ، 1989). بالنظر إلى الأدوار المتميزة بل والمتعارضة لـ DOR ، & # x003BA- مستقبلات الأفيون (KOR) ، و & # x003BC- مستقبلات الأفيون (MOR) في تعديل السلوكيات الحيوانية ، مثل استجابة الحركة ، ومستوى القلق ، والسلوك الشبيه بالاكتئاب أو تناول الكحول في فئران مختلفة من مستقبلات الأفيون (Kieffer and Gav & # x000E9riaux-Ruff ، 2002) ، والتداخل بين توزيع المستقبلات الأفيونية وموقع لويحات الأميلويد في مرضى الزهايمر قادنا إلى افتراض دور محتمل لهذه المستقبلات الأفيونية الثلاثة في علم أمراض م.

BACE1 ذات الصلة بالمستقبلات الأفيونية

أظهرت التقارير السابقة أن الإشارات الخلوية المتغيرة لمستقبلات المواد الأفيونية مرتبطة بالإنتاج غير الطبيعي لـ A & # x003B2 والتسبب في مرض الزهايمر (Reisberg et al. ، 1983 Tariot et al. ، 1986 Henderson et al. ، 1989 Ni et al. ، 2006). Teng et al. ، (2010) عبر عن DOR بشكل مفرط في خط خلية HEK293T وأجرى اختبار الركيزة الفلوروجينيك لتقييم تأثير DOR مباشرة على أنشطة الإفراز ووجد أنه بعد 30 دقيقة من التحفيز بواسطة ناهض DOR و BACE1 و & # x003B3-secretase تم تحسين النشاط إلى 143٪ و 156٪ على التوالي ، بينما لم يتأثر نشاط & # x003B1-secretase. من ناحية أخرى ، منعت المعالجة المسبقة بمضاد DOR الانتقائي naltrindole (NTI) تعزيز أنشطة BACE1 و & # x003B3-secretase بواسطة ناهض DOR ، مما يشير إلى أن تحسين نشاط الإفراز يعتمد على تنشيط DOR (Teng et al. ، 2010). العلاج المزمن لفئران نموذج AD المعدلة وراثيًا APP / PS مع NTI يخفف من علم الأمراض A & # x003B2 ويحسن العجز المعرفي في ذاكرة الإسناد المكاني عن طريق تقليل أنشطة BACE1 الذاتية و & # x003B3- secretase دون أي تغييرات في مستويات التعبير APP أو إزالة A & # x003B2 ( تنغ وآخرون ، 2010).

مستقبلات الأدينوزين

مقدمة لمستقبلات الأدينوزين

يوجد الأدينوزين في جميع الخلايا بما في ذلك الخلايا الدبقية والخلايا العصبية ، ويلعب أدوارًا مهمة في تنظيم الانتقال المتشابك واستثارة الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي. أتاحت الدراسات الوظيفية والجزيئية تصنيف مستقبلات الأدينوزين على أنها أ1، أ2 أ، أ2 ب، و أ3 الأنواع الفرعية (Ribeiro and Sebasti & # x000E3o ، 2010). أ1 يتم إثراء المستقبلات بدرجة عالية في منطقة CA1 من قرن آمون في الدماغ السليم السليم. تغيير في نمط A1 تم العثور على تعبير مستقبلات في مرضى الزهايمر بالمقارنة مع أدمغة التحكم المتطابقة مع العمر (Angulo et al. ، 2003). بالإضافة إلى تفعيل A1 يمكن أن تؤدي المستقبلات إلى إنتاج APP القابل للذوبان ، والذي تم تأكيده باستخدام A1- المضاد الانتقائي DPCPX (Angulo et al. ، 2003). كشفت الدراسات أيضًا أن A.1 تتوسط المستقبلات فسفرة تاو ، وهو عامل رئيسي آخر للإصابة بمرض الزهايمر إلى جانب A & # x003B2 ، وانتقاله نحو الهيكل الخلوي لخلايا الورم الأرومي العصبي (Angulo et al. ، 2003 Giunta et al. ، 2014). زيادة ملحوظة في A1 تم العثور على نشاط مناعي المستقبل في الخلايا العصبية المتدهورة مع التشابك الليفي العصبي وفي العصب الحثلي للويحات A & # x003B2 في الحصين والقشرة الأمامية لمرض الزهايمر (Angulo et al. ، 2003). عمليات توطين كبيرة لـ A1 مستقبلات و A & # x003B2 في لويحات الشيخوخة ، وكذلك من A.1 تم العثور على مستقبلات و tau في الخلايا العصبية مع ترسب تاو (Angulo et al. ، 2003 Giunta et al. ، 2014). ال2 أ يتم التعبير عن المستقبل أيضًا في الدماغ ، حيث يلعب دورًا مهمًا في تنظيم إفراز الغلوتامات والدوبامين ، مما يجعله هدفًا علاجيًا محتملاً لعلاج الأمراض العصبية. أ2 أ المستقبلات لها تعبير منخفض في الدماغ السليم ولكن هذا النمط من التعبير والوظيفة يمكن أن يتغير في الحالات المرضية.

BACE1 ذات الصلة بمستقبلات الأدينوزين

أرندش وآخرون ذكرت انخفاضًا في مستوى التعبير BACE1 و PS1 في أنسجة الحصين المعدلة وراثيًا باستخدام APP بعد تناول الكافيين على المدى الطويل ، وهو عنصر A غير انتقائي1 و أ2 أ مضادات مستقبلات الأدينوزين ، إلى APPسوي الفئران المعدلة وراثيا. كما أدى علاج الكافيين أيضًا إلى تحسين الإدراك وتقليل A & # x003B240 و A & # x003B242 جيل APPسوي الفئران (Arendash et al. ، 2006). قدم المؤلفون بعد ذلك دليلًا إضافيًا على أن علاج الكافيين يمكن أن يعكس الضعف الإدراكي وقاموا بتطوير نظرة ثاقبة للآليات المحتملة المشاركة في قمع BACE1 بالكافيين (Arendash et al. ، 2009 Zeitlin et al. ، 2011).

البروتينات المنظمة لـ GPCR

GTPase صغير

تشكل GTPase الصغيرة عائلة فائقة تتكون من أكثر من 100 فرد. يتم تصنيف هذه العائلة الفائقة هيكليًا إلى خمس عائلات على الأقل: عائلات Ras و Rho / Rac / Cdc42 و Rab و Sar1 / ARF و Ran (Takai et al. ، 2001). يتم التعبير عن بعض أنواع داء الكلب في كل مكان في الأنسجة البشرية ، في حين أن البعض الآخر خاص بالأنسجة. داخل الخلايا ، يتم توطينها في وجه عصاري خلوي لأغشية مميزة داخل الخلايا (Pfeffer ، 2013 Nagano et al. ، 2015). يتورط الفقد الوظيفي لمسارات راب في مجموعة متنوعة من الأمراض ، يتم تنظيم Rab5 و Rab7 ، اللذان يتحكمان في الاندماج الداخلي المبكر والمتأخر على التوالي ، بشكل انتقائي في الخلايا العصبية الحُصينية للأفراد الذين يعانون من ضعف إدراكي خفيف ومرض الزهايمر (Ginsberg et al. ، 2010). في فريق Pei G ، لاحظوا تزاوج مجمع Rab7 و BACE1 و Rab7 و BACE1 / PS1 (Teng et al. ، 2010). مزيد من البيانات من فحص RNAi لجميع الأشخاص المرتبطين بـ Rab-GTPase البشري Rab11 مع ظهور AD المتأخر (Udayar et al. ، 2013). في الآونة الأخيرة ، Buggia et al. ذكرت أن Rab11 أمر بالغ الأهمية للفرز المحوري لـ BACE1 ، نظرًا لأن BACE1 يظهر في Rab11 الداخلي الإيجابي ، ويؤدي ضعف وظيفة Rab11 إلى تناقص إجمالي والتهاب الخلايا BACE1 في المحاور (Buggia-Pr & # x000E9vot et al. ، 2014). تم الكشف عن Rab11 لتتحد مع BACE1 من خلال الصور المرئية المباشرة (Das et al. ، 2016). أيضًا ARFs هي عائلة من GTPases الصغيرة التي تشارك في جوانب مختلفة من أحداث تهريب الأغشية. تم إثبات أن ARF6 يتوسط في الفرز الداخلي لـ BACE1. علاوة على ذلك ، فإن فرز BACE1 الداخلي حديثًا من ARF6 الإيجابي تجاه Rab GTPase 5 (Rab5) - الإندوسومات المبكرة الإيجابية يعتمد على شكل الكتلة الحمضية قصيرة الكربوكسيدية - dileucine لـ BACE1 (Sannerud et al. ، 2011). تم إثبات تجانس راس المخصب في الدماغ (Rheb) لتنظيم استقرار ونشاط BACE1 عن طريق تقليل عمر النصف لـ BACE1 بطريقة تعتمد على GTP (Shahani et al. ، 2014).

بروتين الفرز المرتبط بـ GPCR

تم إثبات أن بروتين الفرز المرتبط بـ GPCR (بروتين عائلة GPRASP) يفرز بشكل تفضيلي عددًا من GPCRs الأصلية إلى الليزوزوم من أجل التحلل بعد الالتقام الخلوي. p60TRP ، المعروف أيضًا باسم GASP3 أو BHLHB9 ، هو نوع من GPRASP. يتم توطين P60TRP في كل من السيتوبلازم ونواة الخلايا وقد لوحظ في الغالب في الجهاز العصبي المركزي ، وخاصة في الدماغ. من بين العديد من السمات المميزة لـ p60TRP ، أحد أكثرها جديرًا بالملاحظة هو أنه يحتوي على مجال حلزون حلزوني أساسي (bHLH) محتمل من نوع myc في طرفه C ، هذا المجال عبارة عن نموذج هيكلي بروتيني يميز عائلة النسخ العوامل (Heese ، 2013). منذ عام 2004 ، اكتشف Heese Klaus مع أعضاء المختبر جين p60TRP كعامل إنقاذ محتمل ضد موت الخلايا من خلال تطبيق طريقة مصيدة الموت (Heese et al. ، 2004). يؤدي التعبير المتزايد عن p60TRP إلى إزالة الفسفرة من APP ، مما يثبط نشاط BACE1 ويسبب انخفاض إشارات المجال داخل الخلايا (AICD) في خلايا p60TRP التي تزيد من التعبير (Mishra and Heese ، 2011).


لاندر ، إي إس ، لينتون ، إل إم ، بيرين ، بي ، نوسباوم ، سي ، زودي ، إم سي ، بالدوين ، جي ، ديفون ، كيه ، ديوار ، ك ، دويل ، إم ، فيتزهيو ، دبليو ، وآخرون. (2001). التسلسل الأولي وتحليل الجينوم البشري. الطبيعة ، 409, 860–921.

فينتر ، جي سي ، آدامز ، إم دي ، مايرز ، إي دبليو ، لي ، بي دبليو ، مورال ، آر جيه ، ساتون ، جي جي ، سميث ، إتش أو ، يانديل ، إم ، إيفانز ، سي إيه ، أند هولت ، آر إيه ، وآخرون. (2001). تسلسل الجينوم البشري. علم، 291, 1304–1351.

Bargmann ، C. (1998). علم الأعصاب من أنواع معينة انيقة الجينوم. العلم ، 282, 2028–2033.

زهرة ، د.ر. (1999). نمذجة مستقبلات البروتين G لتصميم الأدوية. Biochimica Et Biophysica Acta ، 1422, 207–234.

فريدريكسون ، R. ، Lagerstrom ، M.C ، Lundin ، L.G ، & amp Schioth ، H. B. (2003). تشكل المستقبلات المقترنة ببروتين G في الجينوم البشري خمس عائلات رئيسية. تحليل النشوء والتطور، ومجموعات paralogon، وبصمات الأصابع. علم الصيدلة الجزيئية ، 63, 1256–1272.

بيرنباومر ، L. ، Pohl ، S. L. ، Michiel ، H. ، Krans ، M.J ، & amp Rodbell ، M. (1970). تأثير الهرمونات على نظام إنزيم الأدينيل. التطورات في علم الأدوية النفسية البيوكيميائية ، 3, 185–208.

إنسل ، ب.أ ، ماجواير ، إم إي ، جيلمان ، إيه جي ، بورن ، إتش آر ، كوفينو ، بي ، آند ميلمون ، كيه إل (1976). مستقبلات بيتا الأدرينالية وحلقة الأدينيلات: هل هي نتاج جينات منفصلة؟ علم الصيدلة الجزيئية ، 12, 1062–1069.

جيلمان ، أ.ج. (1987). بروتينات G: محولات الإشارات الناتجة عن المستقبلات. المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية ، 56, 615–649.

ستيرنويس ، بي سي ، وأمب جيلمان ، إيه جي (1979). إعادة تكوين محلقة أدينيلات الحساسة للكاتيكولامين. إعادة تكوين المتغير المنفصل لخلية سرطان الغدد الليمفاوية S40. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 254, 3333–3340.

نورثوب ، ج.ك ، ستيرنويس ، بي سي ، سميجيل ، إم دي ، شليفر ، إل إس ، روس ، إي إم ، أند جيلمان ، إيه جي (1980). تنقية المكون التنظيمي لأدينيلات محلقة. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية ، 77, 6516–6520.

مانينغ ، دي آر ، وأمب جيلمان ، إيه جي (1983). المكونات التنظيمية لإنزيم أدينيلات وتحويلها. عائلة من بروتينات غوانين المتجانسة بنيوكليوتيد. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 258, 7059–7063.

Lefkowitz ، R.J. (2000). فصيلة المستقبلات السباعية. بيولوجيا خلية الطبيعة ، 2، E133 – E136.

Palczewski، K.، Kumasaka، T.، Hori، T.، Behnke، CA، Motoshima، H.، Fox، BA، Le Trong، I.، Teller، DC، Okada، T.، Stenkamp، RE، Yamamoto، M . ، وأمبير ميانو ، م. (2000). التركيب البلوري للرودوبسين: مستقبل مقترن بالبروتين G. العلم ، 289, 739–745.

Cherezov، V.، Rosenbaum، DM، Hanson، MA، Rasmussen، SGF، Thian، FS، Kobilka، TS، Choi، H.-J.، Kuhn، P.، Weis، WI، Kobilka، BK، & amp Stevens، RC (2007). هيكل بلوري عالي الدقة للإنسان الهندسي β2- مستقبلات مقترنة بالبروتين G الأدرينالية. العلم ، 318, 1258–1265.

Rosenbaum، DM، Cherezov، V.، Hanson، MA، Rasmussen، SGF، Thian، FS، Kobilka، TS، Choi، H.-J.، Yao، X.-J.، Weis، WI، Stevens، RC، & amp كوبيلكا ، بك (2007). تنتج هندسة GPCR رؤى هيكلية عالية الدقة في β2- وظيفة مستقبلات الأدرينالية. العلم ، 318, 1266–1273.

Rasmussen، SGF، Choi، H.-J.، Rosenbaum، DM، Kobilka، TS، Thian، FS، Edwards، PC، Burghammer، M.، Ratnala، VRP، Sanishvili، R.، Fischetti، RF، Schertler، GFX، Weis، WI، & amp Kobilka، BK (2007). التركيب البلوري للإنسان β2 مستقبلات مقترنة بالبروتين G الأدرينالية. الطبيعة ، 450, 383–387.

كولاكوفسكي ، إل إف ، الابن (1994). GCRDb: قاعدة بيانات مستقبلات مقترنة ببروتين G. المستقبلات وقنوات أمبير ، 2, 1–7.

بيريز ، دي إم (2003). المستقبل المقترن بالبروتين G المنتصر تطوريًا. علم الصيدلة الجزيئية ، 63, 1202–1205.

أرشافسكي ، ف.ي. ، لامب ، ت.د ، & أمبير بوغ ، إ.ن ، الابن (2002). بروتينات G والنقل الضوئي. المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية ، 64, 153–187.

ريدج ، ك.د.عبدالليف ، إن.جي ، سوزا ، إم ، وأمبير بالتشوسكي ، ك. (2003). النقل الضوئي: واضح وضوح الشمس. الاتجاهات في العلوم البيوكيميائية ، 28, 479–487.

Gether، U.، & amp Kobilka، B. K. (1998). مستقبلات البروتين G. ثانيًا. آلية تفعيل ناهض. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 273, 17979–17982.

De Lean، A.، Stadel، J.M، & amp Lefkowitz، R.J. (1980). يشرح النموذج المركب الثلاثي خصائص الارتباط الخاصة بالناهض لمستقبلات بيتا الأدرينالية المقترنة بحلقة الأدينيلات. مجلة الكيمياء البيولوجية 255, 7108–7117.

Samama، P.، Cotecchia، S.، Costa، ​​T.، & amp Lefkowitz، R.J. (1993). حالة منشطة يسببها طفرة لمستقبلات بيتا 2 الأدرينالية. توسيع النموذج المركب الثلاثي. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 268, 4625–4536.

Lefkowitz، R. J.، Cotecchia، S.، Samama، P.، & amp Costa، ​​T. (1993). النشاط التأسيسي للمستقبلات المقترنة ببروتينات تنظيم نيوكليوتيدات الجوانين. الاتجاهات في العلوم الصيدلانية ، 14, 303–307.

مودسلي ، إس. ، مارتن ، بي ، & أمبير لوتريل ، إل إم (2005). وجهات نظر في علم الأدوية: أصول التنوع والخصوصية في إشارات مستقبلات البروتين المقترن بـ G. مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية ، 314, 485–494.

بيريز ، دي إم ، هوا ، جي ، جايفين ، آر ، ماثور ، إم ، براون ، إف ، وأمبير جراهام ، آر إم (1996). التنشيط التأسيسي لمسار المستجيب الفردي: دليل على حالات التنشيط المتعددة لمستقبل مقترن بالبروتين G. علم الصيدلة الجزيئية ، 49, 112–122.

Barroso ، S. ، Richard ، F. ، Nicolas-Etheve ، D. ، Kitabgi ، P. ، & amp Labbe-Jullie ، C. (2002). التنشيط التأسيسي لمستقبلات الخلايا العصبية 1 عن طريق طفرة Phe (358) في الحلزون السابع. المجلة البريطانية لعلم الأدوية ، 135, 997–1002.

كينكين ، ت. (2002). فعالية الدواء في مستقبلات البروتين G. المراجعة السنوية لعلم الأدوية والسموم ، 42, 349–379.

كينكين ، ت. (2003). إعادة النظر في مطابقة مستقبلات Ligand الانتقائية: الوعد والمشكلة. الاتجاهات في العلوم الدوائية ، 24, 346–354.

Seifert، R.، Gether، U.، Wenzel-Seifert، K.، & amp Kobilka، B. K. (1999). آثار نيوكليوتيدات الجوانين ، إينوزين ، وزانثين على β (2) - مستقبلات الأدرينالية / تفاعلات G (s): دليل على توافق مستقبلات متعددة. علم الصيدلة الجزيئية ، 56, 348–358.

Gurevich ، V. V. ، Pals-Rylaarsdam ، R. ، Benovic ، J.L ، Hosey ، M.M ، & amp Onorato ، J. J. (1997). ناهض-مستقبلات-أوقفين ، مركب ثلاثي بديل ذو تقارب ناهض عالي. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 272, 28849–28852.

كي ، تي إيه ، بينيت ، تي إيه ، فوتز ، تي دي ، جورفيتش ، في.في ، سكلار ، إل إيه ، وأمبير بروسنيتز ، إي آر (2001). تنظيم تقارب ناهض مستقبلات الببتيد الفورميل عن طريق إعادة التكوين باستخدام الإيقافات وبروتينات G غير المتجانسة. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 276, 49204–49212.

Swaminath ، G. ، Xiang ، Y. ، Lee ، T.W ، Steenhuis ، J. ، Parnot ، C. ، & amp Kobilka ، B. K. (2004). الارتباط المتسلسل للمنبهات بمستقبلات بيتا 2 الأدرينالية. الدليل الحركي للحالات التوافقية الوسيطة. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 279, 686–691.

Whistler، J.L، & amp von Zastrow، M. (1998). مستقبلات المواد الأفيونية التي ينشطها المورفين تستعصي على إزالة التحسس عن طريق بيتا-أوقفين. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية ، 95, 9914–9919.

كوهوت ، تي إيه ، نيكولاس ، إس إل ، بيري ، إس جيه ، راينهارت ، جي ، جونجر ، إس ، أمبير ستروثرز ، آر إس (2004). إزالة التحسس التفاضلي ، فسفرة المستقبلات ، تجنيد بيتا ، وتفعيل ERK1 / 2 بواسطة الربيطين الداخليين لمستقبلات CC chemokine 7. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 279, 23214–23222.

هولواي ، إيه سي ، تشيان ، إتش ، بيبولو ، إل ، زيوغاس ، جي ، ميورا ، إس ، كارنيك ، إس ، ساوثويل ، بي آر ، ليو ، إم جي ، أند أمب توماس ، دبليو جي (2002). تكشف بدائل السلسلة الجانبية داخل الأنجيوتنسين 2 عن متطلبات مختلفة للإشارة والاستيعاب والفسفرة لمستقبلات الأنجيوتنسين من النوع 1 أ. علم الصيدلة الجزيئية ، 61, 768–777.

Bisello، A.، Chorev، M.، Rosenblatt، M.، Monticelli، L.، Mierke، D.F، & amp Ferrari، S.L (2002). التثبيت الانتقائي الناجم عن الترابط لمطابقات مستقبلات هرمون الغدة الجار درقية من النوع 1 النشط والمزيل للحساسية. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 277, 38524–38530.

Wei، H.، Ahn، S.، Shenoy، S.K، Karnik، S. S.، Hunyady، L.، Luttrell، L.M، & amp Lefkowitz، R.J. (2003). مسارات مستقلة بيتا توقف 2 و G بوساطة البروتين لتفعيل أنجيوتنسين 2 للكينازات التي تنظم الإشارات خارج الخلية 1 و 2. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية ، 100, 10782–10787.

جيستي بالمر ، دي ، تشين ، إم ، أوكلي ، آر ، رايتر ، إي ، آهن ، إس ، نيلسون ، سي دي ، سبورني ، آر إف ، لوتريل ، إل إم ، أمبير ليفكويتز ، آر جي (٢٠٠٦). تتوسط التوافقات المميزة لمستقبلات هرمون الغدة الجار درقية G البروتين والتفعيل المعتمد على بيتا توقف لـ ERK1 / 2. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 281, 10856–10864.

كينكين ، ت. (2007). الانتقائية الوظيفية من خلال النضال المتسم بالبرودة والمتحيزة: من يقود السفينة؟ علم الصيدلة الجزيئية ، 72, 1393–1401.

داونز ، جي بي ، وأمبير جوتام ، إن. (1999). عائلات جين الوحدة الفرعية للبروتين G. علم الجينوم ، 62, 544–552.

كوروز هـ. (2003). Galpha12 و Galpha13 كوسيط تنظيمي رئيسي في نقل الإشارة. علوم الحياة ، 74, 155–161.

شميدت ، سي جيه ، توماس ، تي سي ، ليفين ، إم إيه ، وأمبير نير ، إن جيه (1992). خصوصية تفاعلات الوحدات الفرعية لبروتين G وبيتا وجاما. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 267, 13807–13810.

هيلدبراندت ، جى دى (1997). دور تنوع الوحدة الفرعية في إرسال الإشارات بواسطة بروتينات G غير المتجانسة. علم الصيدلة البيوكيميائية ، 54, 325–339.

Ford، C.E، Skiba، N. P.، Bae، H.، Daaka، Y.، Reuveny، E.، Shekter، L.R، Rosal، R.، Weng، G.، Yang، C. S.، Iyengar، R.، Miller، R.J.، Jan، L. Y.، Lefkowitz، R.J، & amp Hamm، H.E (1998). الأساس الجزيئي لتفاعلات الوحدات الفرعية لبروتين G betagamma مع المستجيبات. العلم ، 280, 1271–1274.

سبرانج ، إس آر (1997). آليات البروتين G: رؤى من التحليل الهيكلي. المراجعة السنوية لعلم الأدوية والسموم ، 36, 461–480.

كولمان ، دي إي ، وأمبير سبرانج ، إس آر (1996). كيف تعمل بروتينات G: قصة مستمرة. الاتجاهات في العلوم البيوكيميائية ، 21, 41–44.

كيسي ، بي ج. (1994). التعديلات الدهنية لبروتينات G. الرأي الحالي في بيولوجيا الخلية ، 6, 219–225.

كلافام ، دي إي ، وأمبير نير ، إي جيه (1993). أدوار جديدة لثنائيات جاما بروتين G- بيتا في إشارات الغشاء. الطبيعة ، 365, 403–406.

Zwartkruis، F. J.، & amp Bos، J.L (1999). Ras و Rap1: حقيبتان صغيرتان من نوع GTPs مع وظيفة مميزة. أبحاث الخلايا التجريبية ، 253, 157–165.

Sunahara ، R.K ، Dessauer ، C.W ، & amp Gilman ، A.G (1996). تعقيد وتنوع الحلقات الأدينية في الثدييات. المراجعة السنوية لعلم الأدوية والسموم ، 36, 461–480.

موريس ، أ.ج. ، وأمب سكارلاتا ، س. (1997). تنظيم المستجيبات بواسطة وحدات فرعية جاما بروتينية ألفا وبيتا. رؤى حديثة من دراسات أنزيمات إنزيمات فسفوليباز سي بيتا. علم الصيدلة البيوكيميائية ، 54, 429–435.

ويكمان ، ك.د ، وأمب كلافام ، دي إي (1995). تنظيم بروتين G للقنوات الأيونية. الرأي الحالي في علم الأعصاب ، 5, 278–285.

ألبرت ، بي آر ، وأمبير روبيلارد ، إل (2002). خصوصية البروتين G: اتجاه المرور مطلوب. الإشارات الخلوية ، 14, 407–418.

Stoffel ، R.H. III ، Pitcher ، J.A ، & amp Lefkowitz ، R.J. (1997). استهداف كينازات مستقبلات البروتين G المقترنة بركائز مستقبلاتها. مجلة بيولوجيا الغشاء ، 157, 1–8.

بيري ، S. J. ، Baillie ، G. S. ، Kohout ، T. A. ، McPhee ، I. ، Magiera ، M.M ، Ang ، K.L ، Miller ، W.E ، McLean ، A. J. استهداف تدهور AMP الدوري لمستقبلات بيتا 2 الأدرينالية بواسطة بيتا ستيبتينس. العلم ، 298, 834–836.

Baillie، G. S.، Sood، A.، McPhee، I.، Gall، I.، Perry، S.J، Lefkowitz، R.J، & amp Houslay، M.D (2003). ينظم توظيف فوسفوديستيراز PDE4 بوساطة بيتا أريستين PDE4 cAMP تحول مستقبلات بيتا الأدرينالية من Gs إلى Gi. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية ، 100, 940–945.

روس ، إي إم (1995). البروتينات المنشطة للبروتين G GTPase: تنظيم السرعة والسعة وانتقائية الإشارة. التقدم الحديث في أبحاث الهرمونات ، 50, 207–221.

روس ، إي إم ، وأمبير ويلكي ، تي إم (2000). بروتينات تنشيط GTPase لبروتينات G غير المتجانسة: منظمات إشارات البروتين G (RGS) والبروتينات الشبيهة بـ RGS. المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية ، 69, 795–827.

بيرمان ، دي إم ، وأمب جيلمان ، إيه جي (1998). بروتينات Mammalian RGS: البرابرة عند البوابة. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 273, 1269–1272.

شولز ، ر. (2001). علم العقاقير من فوسدوسين. البحوث الدوائية ، 43, 1–10.

Pitcher ، J. ، Lohse ، M. J. ، Codina ، J. ، Caron ، M.G ، & amp Lefkowitz ، R.J. (1992). يحدث تحسس مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية المعزولة بواسطة كيناز مستقبلات بيتا الأدرينالية وبروتين كيناز المعتمد على cAMP وبروتين كيناز C عبر آليات جزيئية متميزة. الكيمياء الحيوية ، 31, 3193–3197.

فريدمان ، إن جيه ، وأمبير ليفكويتز ، آر جيه (1996). إزالة التحسس من مستقبلات البروتين G. التقدم الحديث في أبحاث الهرمونات ، 51, 319–351.

Daaka ، Y. ، Luttrell ، L.M ، & amp Lefkowitz ، R.J. (1997). تبديل اقتران مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية ببروتينات G مختلفة بواسطة بروتين كيناز أ. الطبيعة ، 390, 88–91.

زامح ، إيه إم ، ديلاهونتي ، إم ، لوتريل ، إل إم ، وأمبير ليفكوويتز ، آر جيه (2002). ينظم فسفرة بروتين كيناز أ بوساطة مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية اقترانه بـ Gs و Gi. مظاهرة في نظام معاد تكوينه. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 277, 31249–31256.

Lawler ، O.A ، Miggin ، S.M ، & amp Kinsella ، B. T. (2001). ينظم فسفرة بروتين كيناز أ بوساطة سيرين 357 لمستقبل البروستاسكلين الفأر اقترانه بإشارات المستجيب المقترن بـ Gs و Gq. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 276, 33596–33607.

Lefkowitz ، R.J. ، Pierce ، K.L ، & amp Luttrell ، L.M (2002). الرقص مع شركاء مختلفين: بروتين كيناز A فسفرة لسبعة مستقبلات غشائية تنظم خصوصية اقتران البروتين G. علم الصيدلة الجزيئية ، 62, 971–974.

Lohse، M.J، Andexinger، S.، Pitcher، J.، Trukawinski، S.، Codina، J.، Faure، J.-P.، Caron، M.G، & amp Lefkowitz، R.J (1993). إزالة التحسس الخاصة بمستقبلات بالبروتينات النقية. الاعتماد على كيناز وخصوصية مستقبلات بيتا-أوقفين وأوقفين في مستقبلات بيتا 2-الأدرينالية وأنظمة رودوبسين. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 267, 8558–8564.

فيرغسون ، س. (2001). المفاهيم المتطورة في الالتقام الخلوي للمستقبلات المقترنة ببروتين G: الدور في إزالة حساسية المستقبلات وإصدار الإشارات. المراجعات الدوائية ، 53, 1–24.

Luttrell، L.M، & amp Lefkowitz، R.J. (2002). دور بيتا في إنهاء ونقل إشارات مستقبلات البروتين G- المقترنة. مجلة العلوم الخلوية ، 115, 455–465.

Goodman، O. B. Jr.، Krupnick، J.G، Santini، F.، Gurevich، V.V، Penn، R.B، Gagnon، A.W، Keen، J.H، & amp Benovic، J.L (1996). يعمل بيتا-أوقفين كمحول كلاثرين في الالتقام الخلوي لمستقبلات بيتا 2 الأدرينالية. الطبيعة ، 383, 447–450.

Laporte، S.A، Oakley، R.H، Zhang، J.، Holt، J.A، Ferguson، S. S.، Caron، M.G، & amp Barak، L. S. (1999). يقوم مجمع مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية / بيتا بتجنيد محول clathrin AP-2 أثناء الالتقام الخلوي. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية ، 96, 3712–3717.

كارمان ، سي في ، بارينت ، جيه إل ، داي ، بي دبليو ، برونين ، إيه إن ، ستيرنويس ، بي إم ، ويديجيرتنر ، بي بي ، جيلمان ، إيه جي ، بينوفيتش ، جي إل ، وأمبير كوزاسا ، تي (1999). التنظيم الانتقائي لـ Galpha (q / 11) بواسطة مجال RGS في كيناز مستقبلات البروتين G ، GRK2. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 274, 34483–34492.

Lodowski ، D. T. ، Pitcher ، J. A. ، Capel ، W. D. ، Lefkowitz ، R.J ، & amp Tesmer ، J.J (2003). الحفاظ على بروتينات G في مكانها: مركب بين مستقبلات البروتين G كيناز 2 وجي بيتا جاما. العلم ، 300, 1256–1262.

Dhami، G.K، Dale، L.B، Anborgh، P.H، O’Connor-Halligan، K.E، Sterne-Marr، R.، & amp Ferguson، S. S. (2004). يرتبط مجال التماثل كيناز 2 RGS بمستقبلات البروتين G بكل من مستقبلات الغلوتامات الأيضية 1a و G alpha q لتخفيف الإشارة. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 279, 16614–16620.

باراك ، إل إس ، فيرغسون ، إس إس ، تشانغ ، جيه ، وأمبير كارون ، إم جي (1997). جهاز استشعار حيوي للبروتين الفلوري الأخضر / بيتا لاكتشاف تنشيط مستقبلات البروتين المقترن بـ G. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 272, 27497–27500.

أوكلي ، آر إتش ، لابورت ، إس إيه ، هولت ، جيه إيه ، باراك ، إل إس ، أمبير كارون ، إم جي (2001). المحددات الجزيئية الكامنة وراء تكوين مجمعات مستقبلات بيتا-بيتا-ستيتشن المقترنة ببروتين G داخل الخلايا بعد الالتقام الخلوي المستقبلي. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 276, 19452–19460.

أوكلي ، آر إتش ، لابورت ، إس إيه ، هولت ، جيه إيه ، كارون ، إم جي ، أمبير باراك ، إل إس (2000). تحدد التقاربات التفاضلية بين الإيقاف البصري وبيتا توقف وبيتا 2 لمستقبلات مقترنة ببروتين G فئتين رئيسيتين من المستقبلات. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 275, 17201–17210.

Kohout ، T. A. ، Lin ، F.-T. ، Perry ، S.J ، Conner ، D.A ، & amp Lefkowitz ، R.J. (2001). ينظم Beta-Arrestin 1 و 2 بشكل تفاضلي إشارات المستقبلات الكبدية وتهريبها. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية ، 98, 1601–1606.

Lin ، F.-T. ، Krueger ، K.M ، Kendall ، H.E ، Daaka ، Y. ، Fredericks ، Z.L ، Pitcher ، J.A ، & amp Lefkowitz ، R.J. (1997). يتم تنظيم الالتقام الخلوي بوساطة Clathrin لمستقبلات بيتا الأدرينالية عن طريق الفسفرة / نزع الفسفرة من بيتا توقف. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 272, 31051–31057.

Lin ، F.-T. ، Chen ، W. ، Shenoy ، S. ، Cong ، M. ، Exum ، S. T. ، & amp Lefkowitz ، R.J. (2002). تعمل فسفرة بيتا-أوقف 2 على تنظيم وظيفتها في استيعاب مستقبلات بيتا (2) الأدرينالية. الكيمياء الحيوية ، 41, 10692–10699.

Shenoy، S.K، McDonald، P. H.، Kohout، T.A، & amp Lefkowitz، R.J. (2001). تنظيم مصير المستقبلات عن طريق الانتشار الواسع لمستقبلات البيتا 2-الأدرينالية المنشط وبيتا-أوقفين. العلم ، 294, 1307–1313.

مارتن ، إن.ب. ، ليفكوفيتز ، آر جيه ، وأمبير شينوي ، إس ك. (2003). تنظيم تدهور مستقبلات V2 vasopressin عن طريق التواجد المعزز بالناهض. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 278, 45954–45959.

Shenoy، S.K، & amp Lefkowitz، R.J. (2003). نمط الاتجار من مستقبلات بيتا-أوقفين ومستقبلات مقترنة بالبروتين G التي تحددها حركية إزالة بيتا-أوقفين ديوبكويتشن. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 278, 14498–14506.

باينج ، إم إم ، ستوتس ، إيه بي ، كوهوت ، تي إيه ، ليفكويتز ، آر جيه ، أند تريجو ، ج. (2002). تنظم مركبات بيتا التحسس من مستقبلات تنشيط البروتياز -1 ولكن ليس الاستيعاب أو التنظيم السفلي. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 277, 1292–1300.

Vines، C.M، Revankar، C.M، Maestas، D.C، LaRush، L.L، Cimino، D.F، Kohout، T.A، Lefkowitz، R.J، & amp Prossnitz، E.R (2003). يتم استيعاب مستقبلات الببتيد N-formyl ولكن لا يتم إعادة تدويرها في حالة عدم وجود الإيقاف. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 278, 41581–41584.

Brasselet، S.، Guillen، S.، Vincent، J.P، & amp Mazella، J. (2002). يشارك بيتا-أوقفين في إزالة التحسس ولكن ليس في استيعاب مستقبل السوماتوستاتين 2A المعبر عنه في خلايا CHO. رسائل FEBS ، 10, 124–128.

تشانغ ، جيه ، فيرغسون ، إس إس ، باراك ، إل إس ، مينارد ، إل ، وأمبير كارون ، إم جي (1996). يكشف Dynamin و beta-stopin عن آليات متميزة لاستيعاب مستقبلات البروتين G. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 271, 18302–18305.

فوغلر ، أو. ، نولت ، ب ، فوس ، إم ، شميدت ، إم ، جاكوبس ، ك.إتش ، & أمبير فان كوبين ، سي جيه (1999). تنظيم احتباس مستقبلات الأسيتيل كولين المسكارينية ووظيفتها عن طريق بيتا-أوقفين. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 274, 12333–12338.

Rapacciuolo، A.، Suvarna، S.، Barki-Harrington، L.، Luttrell، L.M، Cong، M.، Lefkowitz، R.J، & amp Rockman، H.A (2003). تحدد مواقع الفسفرة لمستقبلات بيتا 1 الأدرينالية مسار الاستيعاب. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 278, 35403–35411.

Pitcher ، J. A. ، Payne ، E. S. ، Csortos ، C. ، DePaoli-Roach ، A. A. ، & amp Lefkowitz ، R.J. (1995). مستقبلات الفوسفاتاز المقترنة ببروتين G: بروتين فوسفاتيز من النوع 2A بتوزيع خلوي متميز وخصوصية ركيزة. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية ، 92, 8343–8347.

أوكلي ، آر إتش ، لابورت ، إس إيه ، هولت ، جيه إيه ، باراك ، إل إس ، أمبير كارون ، إم جي (1999). تملي رابطة بيتا الموقد مع المستقبلات المقترنة بالبروتين G أثناء الالتقام الخلوي بوساطة الكلاذرين ملف تعريف تحسس المستقبل. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 274, 32248–32257.

دايل ، إل ب ، Seachrist ، J.L ، Babwah ، A.V ، & amp Ferguson ، S. S. (2004). تنظيم احتباس مستقبلات الأنجيوتنسين II من النوع 1A داخل الخلايا وتدهورها وإعادة تدويرها بواسطة Rab5 و Rab7 و Rab11 GTPases. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 279, 13110–13118.

Seachrist، J.L، & amp Ferguson، S. S. (2003). تنظيم الالتقام الخلوي المقترن بالبروتين G والاتجار بواسطة Rab GTPases. علوم الحياة ، 74, 225–235.

Cao، T. T.، Deacon، H. W.، Reczek، D.، Bretscher، A.، & amp von Zastrow، M. (1999). يتحكم تفاعل مجال PDZ الذي ينظمه كيناز في الفرز الداخلي لمستقبلات بيتا 2 الأدرينالية. الطبيعة ، 401, 286–290.

Whistler، J.L، Enquist، J.، Marley، A.، Fong، J.، Gladher، F.، Tsuruda، P.، Murray، S.R، & amp von Zastrow، M. (2002). تعديل الفرز postendocytic من مستقبلات البروتين G. العلم ، 297, 529–531.

غيج ، آر إم ، كيم ، ك.أ ، كاو ، تي تي ، وأم فون زاسترو إم (2001). إشارة فرز قابلة للزرع كافية للتوسط في إعادة التدوير السريع للمستقبلات المقترنة ببروتين G. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 276, 44712–44720.

بريمونت ، آر تي ، كلينج ، أ ، فيتالي ، إن ، فريمان ، جيه إل ، بيتشر ، جيه إيه ، باتون ، دبليو إيه ، موس ، جيه ، فوغان ، إم ، & أمبير ليفكويتز ، آر جيه (1998). تنظيم مستقبل Beta2-Adrenergic بواسطة GIT1 ، وهو بروتين منشط للبروتين GTPase المرتبط بمستقبلات الكيناز المرتبط ببروتين G. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية ، 95, 14082–14087.

Claing، A.، Chen، W.، Miller، W.E، Vitale، N.، Moss، J.، Premont، R. T.، & amp Lefkowitz، R. J. (2001). تنشيط عامل ADP-ribosylation 6 بوساطة Beta-Arrestin و endocytosis مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 276, 42509–42513.

ديفي ، إل (2001). Heterodimerization من مستقبلات البروتين G-: علم الأدوية ، والتأشير والاتجار. الاتجاهات في العلوم الدوائية ، 22, 532–537.

ميليجان ، ج. (2001). قلة قلة مستقبلات البروتين G- المقترنة. مجلة العلوم الخلوية ، 114, 1265–1271.

أنجرس ، س ، صلاحبور ، أ ، وأم بوفيير ، م. (2002). Dimerization: مفهوم ناشئ لتكوين ووظيفة مستقبلات البروتين G. المراجعة السنوية لعلم الأدوية والسموم ، 42, 409–435.

ناكانيشي ماتسوي ، إم ، زينج ، واي دبليو ، سولسينر ، دي جي ، فايس ، إي جي ، لودمان ، إم جي ، وأمب كوغلين ، إس آر (2000). PAR3 هو عامل مساعد لتنشيط PAR4 بواسطة الثرومبين. الطبيعة ، 404, 609–613.

O'Brien، P. J.، Prevost، N.، Molino، M.، Hollinger، M.K، Woolkalis، M.J، Woulfe، D.S، & amp Brass، L.F (2000). استجابات الثرومبين في الخلايا البطانية البشرية. تتضمن المساهمات من مستقبلات غير PAR1 معاملة PAR2 بواسطة PAR1 المشقوق بالثرومبين. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 275, 13502–13509.

Baneres، J.L، & amp Parello، J. (2003). التحليل القائم على الهيكل لوظيفة GPCR: دليل على تجميع خماسي جديد بين مستقبلات الليكوترين B4 الثنائى BLT1 والبروتين G. مجلة البيولوجيا الجزيئية ، 329, 815–829.

مارشال ، جي آر (2001). تفاعلات الببتيد مع مستقبلات البروتين جي. البوليمرات الحيوية ، 60, 246–277.

Fotiadis، D.، Liang، Y.، Filipek، S.، Saperstein، D.A، Engel، A.، & amp Palczewski، K. (2003). الفحص المجهري للقوة الذرية: ثنائيات رودوبسين في أغشية القرص الأصلية. الطبيعة ، 421, 127–128.

Jones ، KA ، Borowsky ، B. ، Tamm ، JA ، Craig ، DA ، Durkin ، MM ، Dai ، M. ، Yao ، WJ ، Johnson ، M. ، Gunwaldsen ، C. ، Huang ، LY ، Tang ، C. ، Shen ، Q.، Salon، JA، Morse، K.، Laz، T.، Smith، KE، Nagarathnam، D.، Noble، SA، Branchek، TA، & amp Gerald، C. (1998). تعمل مستقبلات GABA (B) كتجمع غير متجانس للوحدات الفرعية GABA (B) R1 و GABA (B) R2. الطبيعة ، 396, 674–679.

Kaupmann، K.، Malitschek، B.، Schuler، V.، Heid، J.، Froestl، W.، Beck، P.، Mosbacher، J.، Bischoff، S.، Kulik، A.، Shigemoto، R.، Karschin، A.، & amp Bettler، B. (1998). تتجمع الأنواع الفرعية للمستقبلات GABA (B) في مجمعات غير متجانسة وظيفية. الطبيعة ، 396. ، 683–687.

Kniazeff، J.، Galvez، T.، Labesse، G.، & amp Pin، J.P (2002). لا يلزم ارتباط يجند في الوحدة الفرعية GB2 لمستقبلات GABA (B) للتنشيط والتفاعل الخيفي بين الوحدات الفرعية. مجلة علم الأعصاب ، 22, 7352–7361.

Robbins، M.J، Calver، A.R، Filippov، A.K، Hirst، W.D، Russell، R.B، Wood، M.D، Nasir، S.، Couve، A.، Brown، D.A، Moss، S.J، & amp Pangalos، M.N (2001). GABA (B2) ضروري لاقتران بروتين g لمغاير مستقبلات GABA (B). مجلة علم الأعصاب ، 21, 8043–8052.

Margeta-Mitrovic، M.، Jan، Y.N، & amp Jan، L.Y. (2000). تتحكم نقطة تفتيش الاتجار في تغاير مستقبلات GABA (B). نيورون ، 27, 97–106.

Ng ، G. Y. ، O'Dowd ، B.F ، Lee ، S. P. ، Chung ، H. T. ، Brann ، M.R ، Seeman ، P. ، & amp George ، S.R (1996). ثنائيات مستقبلات الدوبامين D2 والببتيدات التي تحجب المستقبلات. اتصالات البحوث البيوكيميائية والفيزيائية الحيوية ، 227, 200–204.

Schulz، A.، Grosse، R.، Schultz، G.، Gudermann، T.، & amp Schoneberg، T. (2000). التضمين الهيكلي لقلة قلة المستقبلات من دراسات إعادة التركيب الوظيفية لمستقبلات V2 فاسوبريسين الطافرة. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 275, 2381–2389.

Vila-Coro، A. J.، Rodriguez-Frade، J.M، Martin de Ana، A.، Moreno-Ortiz، M.C، Martinez، A.C، & amp Mellado، M. (1999). يؤدي الكيميائي SDF-1alpha الكيميائي إلى تنشيط مستقبلات مستقبلات CXCR4 وينشط مسار JAK / STAT. مجلة FASEB ، 13, 1699–1710.

رودريغيز فرايد ، جيه إم ، فيلا كورو ، إيه جيه ، مارتن دي آنا ، إيه إم ، ألبار ، جي بي ، مارتينيز ، إيه سي ، أمبير ميلادو ، إم (1999). يحث بروتين الجاذب الكيميائي أحادي الخلية الكيميائي -1 استجابات وظيفية من خلال إضعاف مستقبله CCR2. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية ، 96, 3628–3633.

Vila-Coro، A. J.، Mellado، M.، Martin de Ana، A.، Lucas، P.، del Real، G.، Martinez، A.C، & amp Rodriguez-Frade، J.M (2000). يتم حظر عدوى HIV-1 من خلال مستقبل CCR5 عن طريق ثنائيات المستقبل. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية ، 97, 3388–3393.

الأردن ، ب.أ ، & أمبير ؛ ديفي ، إل أ (1999). ينظم تغاير مستقبلات البروتين G- المقترنة بوظيفة المستقبل. الطبيعة ، 399, 697–700.

جورج ، إس آر ، فان ، تي ، زي ، زي ، تسي ، آر ، تام ، ف ، فارجيز ، جي ، وأمب أودود ، بي إف (2000). قلة قلة مستقبلات الأفيون ميو ودلتا. توليد خصائص وظيفية جديدة. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 275, 26128–26135.

عبد الله ، س. ، لوثر ، هـ. ، وأمبير كويتيرير ، الولايات المتحدة (2000). تُظهر heterodimers مستقبلات AT1 تنشيطًا معززًا لبروتين G وعزل مستقبلات متغيرة. الطبيعة ، 407, 94–98.

عبد الله ، س. ، لوثر ، هـ. ، المصيري ، أ. ، وكويترر ، الولايات المتحدة (2001). تؤدي زيادة مغاير مستقبلات AT (1) في حالة تسمم الحمل إلى تعزيز استجابة الأنجيوتنسين II. طب الطبيعة ، 7, 1003–1009.

Barki-Harrington، L.، Luttrell، L.M، & amp Rockman، H.A (2003). تثبيط مزدوج لمستقبلات بيتا الأدرينالية وأنجيوتنسين 2 بواسطة مضاد واحد: دور وظيفي لتفاعل المستقبلات في الجسم الحي. الدورة الدموية ، 108, 1611–1618.

Kroeger ، K.M ، Pfleger ، K.D ، & amp Eidne ، K.A (2003). قلة قلة مستقبلات البروتين المقترنة ببروتين G في مسارات الغدد الصم العصبية. Fronters Neuroendocrinology ، 24, 254–278.

بريتويزر ، جي إي (2004). قلة قلة مستقبلات البروتين المقترنة بالبروتين G: الآثار المترتبة على تنشيط البروتين G وإشارات الخلية. بحوث الدورة الدموية ، 94, 17–27.

Terrillon، S.، & amp Bouvier، M. (2004). أدوار ثنائيات مستقبلات البروتين G المقترنة. تقارير EMBO ، 5, 30–34.

ويسلر ، جيه إل ، تشوانج ، إتش إتش ، تشو ، بي ، جان ، إل واي ، & أمبير فون زاسترو ، إم (1999).التفكك الوظيفي لإشارات مستقبلات الأفيون والبطانة: الآثار المترتبة على بيولوجيا تحمل الأفيون والإدمان. نيورون ، 23, 737–746.

سيكستون ، بي إم ، ألبيستون ، إيه ، مورفس ، إم ، وأمبير تيلاكاراتني ، إن. (2001). نشاط مستقبلات تعديل البروتينات. الإشارات الخلوية ، 13, 73–83.

فورد إس إم ، وأمبير مارشال ، إف إتش (1999). RAMPs: بروتينات ملحقة لسبعة مستقبلات مجال عبر الغشاء. الاتجاهات في العلوم الدوائية ، 20, 184–187.

برادي ، إيه إي ، وأمبير ليمبيرد ، إل إي (2002). البروتينات المتفاعلة مع مستقبلات البروتين G: أدوار ناشئة في التوطين ونقل الإشارة. الإشارات الخلوية ، 14, 297–309.

بوكيرت ، جي ، مارين ، بي ، دومويس ، إيه ، وأم فاني ، إل (2003). "الذيل السحري" للمستقبلات المقترنة بالبروتين G: مرسى لشبكات البروتين الوظيفية. رسائل FEBS ، 546, 65–72.

Hall، RA، Premont، RT، Chow، CW، Blitzer، JT، Pitcher، JA، Claing، A.، Stoffel، RH، Barak، LS، Shenolikar، S.، Weinman، EJ، Grinstein، S.، & amp Lefkowitz، الملكية الأردنية (1998). يتفاعل مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية مع العامل التنظيمي للمبادل Na + / H + للتحكم في تبادل Na + / H +. الطبيعة ، 392, 626–630.

ماهون ، إم جي ، دونويتز ، إم ، يون ، سي سي ، وأمبير سيجري ، جي في (2002). يوجه العامل التنظيمي لمبادل Na (+) / H (+) 2 إشارات مستقبل هرمون الغدة الجار درقية 1. الطبيعة ، 417, 858–861.

ماهون ، إم جيه ، وأمبير سيجري ، جي في (2004). التحفيز بواسطة PTH لمركب NHERF-1 المركب يتكون من مستقبل هرمون الغدة الجار درقية I ، PLC-beta و actin يزيد الكالسيوم داخل الخلايا في الخلايا السليمة. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 279, 23550–23558.

Hu، L.A، Tang، Y.، Miller، W.E، Cong، M.، Lau، A.G، Lefkowitz، R.J، & amp Hall، R.A (2000). ارتباط مستقبلات بيتا 1 الأدرينالية مع PSD-95. تثبيط استيعاب المستقبلات وتسهيل تفاعل مستقبلات بيتا 1 الأدرينالية مع ن-ميثيل- d- مستقبلات الاسبارتات. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 275, 38659–38666.

Xu، J.، Paquet، M.، Lau، A.G، Wood، J.D، Ross، C.A، & amp Hall، R.A (2001). ارتباط مستقبلات بيتا 1 الأدرينالية بغشاء بروتين السقالات المشبكية المرتبطة بغوانيلات كيناز المقلوب 2 (MAGI-2). التنظيم التفاضلي لاستيعاب المستقبلات بواسطة MAGI-2 و PSD-95. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 276 ،. 41310–41317.

Zitzer ، H. ، Honck ، H.H ، Bachner ، D. ، Richter ، D. ، & amp Kreienkamp ، H.J. (1999). يحدد البروتين المتفاعل مع مستقبلات السوماتوستاتين عائلة جديدة من البروتينات متعددة المجالات الموجودة في دماغ الإنسان والقوارض. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 274, 32997–33001.

بودين ، هـ ، دوان ، أ ، شيا ، جيه ، شيجيموتو ، آر ، هوغانير ، آر إل ، ورلي ، بي ، وأمب كريج ، إيه إم (2000). يتطلب التجميع قبل المشبكي لـ mGluR7a موقع ربط مجال PICK1 PDZ. نيورون ، 28, 485–497.

Perroy، J.، Prezeau، L.، De Waard، M.، Shigemoto، R.، Bockaert، J.، & amp Fagni، L. (2000). الحصار الانتقائي لقنوات الكالسيوم من النوع P / Q بواسطة مستقبلات الغلوتامات الأيضية من النوع 7 يتضمن مسار فسفوليباز C في الخلايا العصبية. مجلة علم الأعصاب ، 20, 7896–7904.

Becamel، C.، Figge، A.، Poliak، S.، Dumuis، A.، Peles، E.، Bockaert، J.، Lubbert، H.، & amp Ullmer، C. (2001). تفاعل مستقبلات السيروتونين 5-هيدروكسي تريبتامين من النوع 2C مع PDZ10 لبروتين مجال PDZ متعدد MUPP1. مجلة الكيمياء البيولوجية 276, 12974–12982.

سميث ، إف دي ، أكسفورد ، جي إس ، وأمبير ميلجرام ، إس إل (1999). رابطة مستقبل الدوبامين D2 الحلقة السيتوبلازمية الثالثة مع السبينوفيلين ، وهو بروتين متفاعل مع الفوسفاتيز -1. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 274, 19894–19900.

Richman ، J.G ، Brady ، A. E. ، Wang ، Q. ، Hensel ، J.L ، Colbran ، R.J ، & amp Limbird ، L.E (2001). التفاعلات المنظمة الناهضة بين مستقبلات alpha2-adrenergic و spinophilin. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 276, 15003–15008.

Fagni ، L. ، Worley ، P. F. ، & amp Ango ، F. (2002). هوميروس كجزيء سقالة ونقل. العلوم STKE ، 2002(137)، RE8.

سيرويلا ، إف ، سولوفييف ، إم إم ، وأمبير ماكلينني ، آر إيه (1999). يزيد التعبير المشترك عن نوع مستقبلات الجلوتامات الأيضية 1alpha مع homer-1a / Vesl-1S من تعبير سطح الخلية للمستقبل. مجلة الكيمياء الحيوية ، 341, 795–803.

Bermak، J.C، Li، M.، Bullock، C.، & amp Zhou، Q. Y. (2001). تنظيم نقل مستقبل الدوبامين D1 بواسطة بروتين ER جديد مرتبط بالغشاء. بيولوجيا خلية الطبيعة ، 3, 492–498.

Tai ، A. W. ، Chuang ، J. Z. ، Bode ، C. ، Wolfrum ، U. ، & amp Sung ، C.H (1999). يعمل الذيل السيتوبلازمي الطرفية الكربوكسي من رودوبسين كمستقبل غشائي للداينين ​​السيتوبلازمي عن طريق الارتباط بسلسلة داينين ​​الخفيفة Tctex-1. الخلية ، 97, 877–887.

سونج ، سي إتش ، ماكينو ، سي ، بايلور ، دي ، & أمبير ناثانس ، ج. (1994). ينتج عن الطفرة الجينية للرودوبسين المسؤولة عن التهاب الشبكية الصباغي الصبغي الجسدي السائد بروتين معيب في توطين الجزء الخارجي للمستقبلات الضوئية. مجلة علم الأعصاب ، 14, 5818–5833.

شيه ، إم ، لين ، إف ، سكوت ، جي دي ، وانج ، إتش واي ، آند مالبون ، سي سي (1999). المجمعات الديناميكية لمستقبلات بيتا 2 الأدرينالية مع كينازات البروتين والفوسفاتيز ودور جرافين. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 274, 1588–1595.

Fraser، I. D.، Cong، M.، Kim، J.، Rollins، E.N، Daaka، Y.، Lefkowitz، R.J، & amp Scott، J.D (2000). يسهل تجميع مركب مستقبلات بروتين بيتا (2)-adrenergic المرساة للكيناز ، فسفرة المستقبلات وإشاراتها. علم الأحياء الحالي ، 10, 409–412.

Cong، M.، Perry، S.J، Lin، F.T، Fraser، I.D، Hu، L.A، Chen، W.، Pitcher، J.A، Scott، J.D، & amp Lefkowitz، R.J. (2001). تنظيم استهداف الغشاء لمستقبل كيناز 2 المقترن بالبروتين G بواسطة بروتين كيناز A وبروتين التثبيت AKAP79. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 276, 15192–15199.

Lopez-Ilasaca، M.، Liu، X.، Tamura، K.، & amp Dzau، V.J. (2003). إن البروتين المرتبط بمستقبلات الأنجيوتنسين 2 من النوع الأول ، ATRAP ، هو بروتين عبر الغشاء ومُعدِّل لإشارات الأنجيوتنسين 2. البيولوجيا الجزيئية للخلية ، 14, 5038–5050.

O'Connor، V.، El Far، O.، Bofill-Cardona، E.، Nanoff، C.، Freissmuth، M.، Karschin، A.، Airas، JM، Betz، H.، & amp Boehm، S. ( 1999). اعتماد Calmodulin على إشارات مستقبلات الغلوتامات الأيضية قبل المشبكي. العلم ، 286, 1180–1184.

Li، M.، Bermak، J.C، Wang، Z.W، & amp Zhou، Q. Y. (2000). تعديل إشارات مستقبلات الدوبامين D (2) بواسطة بروتين ربط الأكتين (ABP-280). علم الصيدلة الجزيئية ، 57, 446–452.

Hasegawa، H.، Katoh، H.، Fujita، H.، Mori، K.، & amp Negishi، M. (2000). تفاعل محدد الشكل الإسوي لمستقبل البروستاغلاندين EP3 مع المسكلين. اتصالات البحوث البيوكيميائية والفيزيائية الحيوية ، 276, 350–354.

بريزو ، إل ، ريشمان ، جي جي ، إدواردز ، إس دبليو ، & أمبير ليمبيرد ، إل إي (1999). يتفاعل الشكل الإسوي زيتا المكون من 14-3-3 بروتينات مع الحلقة الثالثة داخل الخلايا لأنواع فرعية مختلفة من مستقبلات alpha2-adrenergic. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 274, 13462–13469.

كوف ، أ ، كيتلر ، جيه تي ، أورين ، جيه إم ، كالفير ، إيه آر ، بانغالوس ، إم إن ، والش ، إف إس ، آند موس ، إس جيه (2001). رابطة مستقبلات GABA (B) وأعضاء عائلة بروتينات التأشير 14-3-3. علم الأعصاب الجزيئي والخلوي ، 17, 317–328.

Kryiakis، J.M، & amp Avruch، J. (1996). دق ناقوس الخطر: يتم تنشيط شلالات البروتين كيناز عن طريق الإجهاد والالتهاب. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 271, 24313–24316.

بيرسون ، جي ، روبنسون ، إف ، بيرز جيبسون ، تي ، شو ، بي إي ، كارانديكار ، إم ، بيرمان ، ك ، أمبير كوب ، إم إتش (2001). مسارات كيناز البروتين المنشط Mitogen (MAP): التنظيم والوظائف الفسيولوجية. مراجعات الغدد الصماء ، 22, 153–183.

Van Biesen، T.، Hawes، B. E.، Luttrell، D.K، Krueger، K.M، Touhara، K.، Porfiri، E.، Sakaue، M.، Luttrell، L.M، & amp Lefkowitz، R.J (1995). تنشيط مستقبلات التيروزين-كيناز و Gβγ بوساطة MAP kinase عن طريق مسار إشارات مشترك. الطبيعة ، 376, 781–784.

Luttrell، L.M، Hawes، B. E.، van Biesen، T.، Luttrell، D.K، Lansing، T.J & amp Lefkowitz، R. J. (1996). دور c-Src في تنشيط مستقبلات البروتين المقترن بالبروتين G ، وتفعيل الوحدة الفرعية Gβγ بوساطة كينازات البروتين المنشط بالميتوجين. مجلة الكيمياء البيولوجية, 271, 19443–19450.

هاكل ، ب.أو. ، زويك ، إ. ، برينزل ، إن ، وأم أولريش ، أ. (1999). مستقبلات عامل نمو البشرة: الوسطاء الحرجون لمسارات المستقبلات المتعددة. الرأي الحالي في بيولوجيا الخلية ، 11, 184–189.

شاه ، ب.إتش ، وأمب كات ، ك.ج. (2004). معاملات RTK بوساطة GPCR في CNS: الآليات والعواقب. الاتجاهات في علم الأعصاب ، 27, 48–53.

برينزل ، إن ، زويك ، إي ، داوب ، إتش ، ليسيرر ، إم ، أبراهام ، آر ، والاش ، سي ، وأم أولريش ، إيه (1999). تتطلب معاملات مستقبلات EGF بواسطة المستقبلات المقترنة بالبروتين G انقسام البروتين المعدني لـ proHB-EGF. الطبيعة ، 402, 884–888.

Schafer، B.، Gschwind، A.، & amp Ullrich، A. (2004). تتلاقى إشارات مستقبلات متعددة مقترنة ببروتين G على مستقبل عامل نمو البشرة لتعزيز الهجرة والغزو. Oncogene ، 23, 991–999.

Yart، A.، Roche، S.، Wetzker، R.، Laffargue، M.، Tonks، N.، Mayeux، P.، Chap، H.، & amp Raynal، P. (2002). وظيفة لمنتجات phosphoinositide 3-kinase beta الدهنية في اقتران بيتا جاما بتنشيط Ras استجابةً لحمض ليسوفوسفاتيديك. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 277, 21167–21178.

لوتريل ، إل إم ، ديلا روكا ، جي جي ، فان بيسين ، تي ، لوتريل ، دي كيه ، وأمبير ليفكويتز ، آر جيه (1997). تتوسط وحدات Gβγ الفرعية الفسفرة المعتمدة على Src لمستقبل عامل نمو البشرة. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 272 ، 4637–4644.

بيرس ، كيه إل ، توجو ، إيه ، آهن ، إس ، فيلد ، إم إي ، لوتريل ، إل إم ، وأمبير ليفكوويتز ، آر جيه (2001). تنشيط ERK المعتمد على مستقبلات عامل نمو البشرة بواسطة مستقبلات مقترنة بالبروتين G: نظام ثقافة مشتركة لتحديد المواد الوسيطة في بداية ونهاية تسفك HB-EGF. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 276 ، 23155–23165.

شاهين ، يو ، ويسكامب ، جي ، كيلي ، كيه ، تشو ، إتش- إم ، هيجاشياما ، إس ، بيشون ، جي ، هارتمان ، دي ، سافتيج ، بي ، أند بلوبيل سي (2004 ). أدوار مميزة لـ ADAM10 و ADAM17 في التخلص من ستة روابط EGFR. مجلة بيولوجيا الخلية ، 164, 769–779.

Asakura، M.، Kitakaze، M.، Takashima، S.، Liao، Y.، Ishikura، F.، Yoshinaka، T.، Ohmoto، H.، Node، K.، Yoshino، K.، Ishiguro، H.، Asanuma، H.، Sanada، S.، Matsumura، Y.، Takeda، H.، Beppu، S.، Tada، M.، Hori، M.، & amp Higashiyama، S. (2002). يتم تثبيط تضخم القلب عن طريق عداء معالجة ADAM12 لـ HB-EGF: مثبطات البروتين المعدني كعلاج جديد. طب الطبيعة ، 8, 35–40.

Maudsley، S.، Pierce، K. L.، Zamah، A. M.، Miller، W.E، Ahn، S.E، Daaka، Y.، Lefkowitz، R.J، & amp Luttrell، L.M (2000). يتوسط مستقبل β2-adrenergic تنشيط MAP kinase عبر تجميع مجمع متعدد المستقبلات بما في ذلك مستقبلات EGF. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 275, 9572–9580.

Gschwind، A.، Zwick، E.، Prenzel، N.، Leserer، M.، & amp Ullrich، A. (2001). شبكات الاتصال الخلوي: معاملات مستقبلات عامل نمو البشرة كنموذج لنقل الإشارات بين المستقبلات. الأورام ، 20, 1594–1600.

Murasawa، S.، Mori، Y.، Nozawa، Y.، Gotoh، N.، Shibuya، M.، Masaki، H.، Maruyama، K.، Tsutsumi، Y.، Moriguchi، Y.، Shibazaki، Y.، تاناكا ، واي. ، إيواساكا ، ت. ، إينادا ، إم ، وأمبير ماتسوبارا ، هـ. (1998). يتم التوسط في تنشيط بروتين كيناز خارج الخلية الناتج عن مستقبلات الأنجيوتنسين 2 من النوع 1 بواسطة Ca2 + / المعاملات المعتمدة على كالمودولين لمستقبلات عامل نمو البشرة. بحوث الدورة الدموية ، 82 ، 1338–48.

Castagliuolo ، I. ، Valenick ، ​​L. ، Liu ، J. ، & amp Pothoulakis ، C. (2000). تتوسط معاملات مستقبلات عامل نمو البشرة في الاستجابات الانقسامية الناتجة عن مادة P في خلايا U-373 MG. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 275, 26545–26550.

Lev، S.، Moreno، H.، Martinez، R.، Canoll، P.، Peles، E.، Musacchio، J.M، Plowman، G.D، Rudy، B.، & amp Schlessinger، J. (1995). بروتين التيروزين كيناز PYK2 المتضمن في Ca (2 +) - التنظيم المستحث لقناة الأيونات ووظائف كيناز MAP. الطبيعة ، 376 ، 737–745.

Dikic، I.، Tokiwa، G.، Lev، S.، Courtneidge، S.A، & amp Schlessinger، J. (1996). دور لـ PYK2 و Src في ربط مستقبلات البروتين G مع تنشيط MAP kinase. الطبيعة ، 383, 547–550.

ديلا روكا ، جي جي ، مودسلي ، إس. ، داكا ، واي. ، ليفكويتز ، آر جيه ، آند أمبير لوتريل ، إل إم (1999). اقتران متعدد الاتجاهات للمستقبلات المقترنة ببروتين G بشلال MAP kinase: دور التصاقات البؤرية ومستقبلات كينازات التيروزين. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 274, 13978–13984.

Grewal ، J. S. ، Luttrell ، L.M ، & amp Raymond ، J.R (2001). تعمل المستقبلات المقترنة بالبروتين G على إزالة حساسية مستقبلات EGF وتقليل تنظيمها في خلايا ميسانجيل الكلوية. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 276, 27335–27344.

باك ، واي. ، فام ، إن ، وأمبير روتين ، د. (2002). يؤدي الارتباط المباشر لمستقبلات بيتا 1 الأدرينالية إلى عامل تبادل نيوكليوتيدات الجوانين المعتمد على AMP الدوري إلى تنشيط Ras. البيولوجيا الجزيئية والخلوية ، 22, 7942–7952.

Karoor، V.، & amp Malbon، C.C. (1998). المستقبلات المرتبطة ببروتين G كركائز لكينازات التيروزين: نقاش متقاطع في التأشير. التقدم في علم الأدوية ، 42, 425–428.

علي ، إم إس ، سايسكي ، بي ، ديركسن ، إل بي ، هايزر ، دي جي ، ماريرو ، إم بي ، وأمبير بيرنشتاين ، كيه إي (1997). الاعتماد على الشكل YIPP للارتباط الفيزيائي لـ Jak2 kinase مع ذيل الكربوكسيل داخل الخلايا لمستقبل الأنجيوتنسين II AT1. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 272, 23382–23388.

Marrero، M.B، Venema، V.J، Ju، H.، Eaton، D.C، & amp Venema، R.C (1998). تنظيم الفسفرة التيروزينية JAK2 المستحثة بالأنجيوتنسين II: أدوار SHP-1 و SHP-2. المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء ، 275، C1216–23.

هانت ، ر.أ. ، بهات ، ج.ج. ، وأمبير بيكر ، ك.م (1999). يتم التوسط في تحريض العامل المحفز للأنجيوتنسين II بواسطة بروتينات G (q) غير الحساسة لسموم السعال الديكي في خلايا عضلة القلب. ارتفاع ضغط الدم 34, 603–608.

Cao، W.، Luttrell، L.M، Medvedev، A.V، Pierce، K. L.، Daniel، K.W، Dixon، T.M، Lefkowitz، R.J، & amp Collins، S. (2000). الارتباط المباشر لـ c-Src المنشط بمستقبل بيتا 3 الأدرينالية مطلوب لتنشيط MAP kinase. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 275, 38131–38134.

ميلر ، دبليو إي ، وأمبير ليفكويتز ، آر جيه (2001). توسيع الأدوار لموقفات بيتا كسقالات ومحولات في إشارات GPCR والاتجار. الرأي الحالي في بيولوجيا الخلية ، 13, 139–145.

بيري ، S. J. ، & amp Lefkowitz ، R.J. (2002). توقيف التطورات في إشارات وتنظيم المستقبلات السباعية. الاتجاهات في بيولوجيا الخلية ، 12, 130–138.

Tohgo، A.، Pierce، K. L.، Choy، E.W، Lefkowitz، R.J، & amp Luttrell، L.M (2002). تعمل سقالات Beta-Arrestin في سلسلة ERK على تعزيز نشاط ERK الخلوي ولكنها تمنع النسخ بوساطة ERK بعد تحفيز مستقبل الأنجيوتنسين AT1a. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 277, 9429–9436.

Ahn، S.، Wei، H.، Garrison، T.R، & amp Lefkowitz، R.J. (2004). التنظيم المتبادل للكينازات التي تنظم إشارة خارج الخلية التي تنشطها مستقبلات الأنجيوتنسين بواسطة بيتا توقفات 1 و 2. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 279, 7807–7811.

عزي ، إم ، تشارست ، بي.جي ، أنجرس ، إس ، روسو ، جي ، كوهوت ، تي ، بوفيير ، إم ، آند بينيرو ، جي (2003). يكشف تنشيط MAPK بوساطة بيتا عن طريق ناهضات عكسية عن تطابقات نشطة متميزة لمستقبلات G البروتين المقترنة. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية ، 100, 11406–11411.

DeFea، K.A، Zalevsky، J.، Thoma، M.S، Dery، O.، Mullins، R.D، & amp Bunnett، N.W. (2000). مطلوب الالتقام الخلوي المعتمد على β-Arrestin لمستقبل تنشيط البروتين 2 من أجل الاستهداف داخل الخلايا لـ ERK1 / 2 المنشط. مجلة بيولوجيا الخلية ، 148, 1267–1281.

لوتريل ، إل إم ، رودابوش ، إف إل ، تشوي ، إي دبليو ، ميلر ، دبليو إي ، فيلد ، إم إي ، بيرس ، ك.ل. ، وأمبير ليفكوويتز ، آر جيه (2001). تفعيل واستهداف الكينازات التي تنظمها الإشارة خارج الخلية بواسطة سقالات بيتا-أوقفين. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية ، 98, 2449–2454.

DeFea ، K. A. ، Vaughn ، Z.D ، O'Bryan ، E.M ، Nishijima ، D. ، Dery ، O. ، & amp Bunnett ، N.W. (2000). يتم تسهيل التأثيرات التكاثرية والمضادة للخلايا للمادة P من خلال تكوين مركب سقالات يعتمد على بيتا. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية ، 97, 11086–11091.

جفري ، ف. ، الشيوي ، هـ. م ، لوتريل ، د. ك. ، & أمبير لوتريل ، إل م. (2006). ينتج عن التعبير عن بروتين اندماج مستقبلات نيوروكينين خيمري NK-1-بيتا-أوقفين 1 تنشيط ERK1 / 2 التأسيسي في خلايا HEK-293: فحص تكوين ووظيفة مستقبلات البروتين G "الإشارات". مجلة الكيمياء البيولوجية ، 281, 19346–19357.

Terrillon، S.، & amp Bouvier، M. (2004). يكشف التوظيف المستقل عن نشاط المستقبل لـ beta-stopin2 عن أوضاع إشارات محددة. مجلة EMBO ، 23, 3950–3961.

لين ، إف-تي ، ميلر ، دبليو إي ، لوتريل ، إل إم ، & أمبير ليفكويتز ، آر جيه (1999). تنظيم التغذية الراجعة لوظيفة بيتا توقف عن طريق الكينازات المنظمة للإشارة خارج الخلية. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 274, 15971–15974.

Pitcher، J. A.، Tesmer، J. J.، Freeman، J.L، Capel، W.D، Stone، W.C، & amp Lefkowitz، R.J (1999). تثبيط ردود الفعل لنشاط كيناز 2 (GRK2) المقترن بالبروتين G عن طريق الكينازات المنظمة للإشارة خارج الخلية. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 274, 34531–34534.

Ogier-Denis، E.، Pattingre، S.، El Benna، J.، & amp Codogno، P. (2000). تحفز الفسفرة المعتمدة على Erk1 / 2 للبروتين المتفاعل مع Galpha نشاط تسريع GTPase والالتهام الذاتي في خلايا سرطان القولون البشرية. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 275, 39090–39095.

إلورزا ، إيه ، بينيلا ، بي ، سارناغو ، إس ، وأمبير مايور إف جونيور (2003). التحلل المعتمد على MAPK لمستقبل كيناز G2 المقترن بالبروتين. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 278, 29164–29173.

Ge ، L. ، Ly ، Y. ، Hollenberg ، M. ، & amp DeFea ، K. (2003). ترتبط السقالة المعتمدة على بيتا بتفعيل MAPK لفترات طويلة في الأرجل الكاذبة أثناء الانجذاب الكيميائي المستحث بالمستقبلات التي تنشط بالبروتياز. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 278, 34418–34426.

Zoudilova، M.، Kumar، P.، Ge، L.، Wang، P.، Bokoch، G.M، & amp DeFea، K.A (2007). التنظيم المعتمد على بيتا توقف لمسار cofilin في اتجاه مجرى مستقبلات تنشيط البروتياز -2. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 282, 20634–20646.

فونغ ، إيه إم ، بريمونت ، آر تي ، ريتشاردسون ، آر إم ، يو ، واي آر ، ليفكويتز ، آر جيه ، آند باتيل ، دي دي (2002). الانجذاب الكيميائي المعيب للخلايا الليمفاوية في الفئران التي تعاني من نقص بيتا في 2 و GRK6. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية ، 99, 7478–7483.

جيستي بالمر ، د. ، الشيوي ، هـ.م ، كوهوت ، ت. أ ، وأمب لوتريل ، إل م.يحدد تعبير بيتا أريستين 2 الاستجابة النسخية لتحفيز حمض الليزوفوسفاتيديك في الخلايا الليفية للجنين الفأري. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 280, 32157–32167.

Shenoy، S. K.، Drake، M. T.، Nelson، C.D، Houtz، D.A، Xiao، K.، Madabushi، S.، Reiter، E.، Premont، R. T.، Lichtarge، O.، & amp Lefkowitz، R.J. (2006). تنشيط ERK1 / 2 المعتمد على بيتا ، والمستقل عن البروتين G بواسطة مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 281, 1261–1273.

Shenoy، S.K، & amp Lefkowitz، R.J. (2005). يوجه الانتشار النوعي لمستقبلات بيتا توقف تجميع واستهداف إشارات مستقبلات الغشاء السبعة. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 280, 15315–15324.

Shenoy، S. K.، Barak، L.S، Xiao، K.، Ahn، S.، Berthouze، M.، Shukla، A. K.، Luttrell، L.M، & amp Lefkowitz، R.J. (2007). يربط انتشار بيتا الموقوف في كل مكان الالتقام الخلوي للمستقبلات السبعة عبر الغشاء وتنشيط ERK. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 282, 29549–29562.

ماكدونالد ، بي إتش ، تشاو ، سي دبليو ، ميلر ، دبليو إي ، لابورت ، إس إيه ، فيلد ، إم إي ، لين ، إف- تي ، ديفيس ، آر جي ، & أمبير ليفكويتز ، آر جي (2000). β-Arrestin 2: سقالة MAPK منظمة للمستقبلات لتنشيط JNK3. العلم ، 290, 1574–1577.

ميلر ، دبليو إي ، ماكدونالد ، بي إتش ، كاي ، إس إف ، فيلد ، إم إف ، ديفيس ، آر جيه ، & أمبير ليفكويتز ، آر جيه (2001). تحديد شكل في الطرف الكربوكسي لـ β-stopin2 المسؤول عن تنشيط JNK3. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 276, 27770–27777.

Sun ، Y. ، Cheng ، Z. ، Ma ، L. ، & amp Pei ، G. (2002). يشترك بيتا-أوقف 2 بشكل حاسم في الانجذاب الكيميائي بوساطة CXCR4 ، ويتوسط ذلك تعزيزه لتنشيط p38 MAPK. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 277, 49212–49219.

Luttrell، LM، Ferguson، SSG، Daaka، Y.، Miller، WE، Maudsley، S.، Della Rocca، GJ، Lin، F.-T، Kawakatsu، H.، Owada، K.، Luttrell، DK، Caron ، MG ، & amp Lefkowitz ، RJ (1999). تشكيل β-Arrestin المعتمد على مستقبلات β2-adrenergic / Src protein kinase. علم ، 283, 655–661.

Barlic، J.، Andrews، J.D، Kelvin، A. A.، Bosinger، S. E.، DeVries، M.E، Xu، L.، Dobransky، T.، Feldman، R.D، Ferguson، S. S.G، & amp Kelvin، D.J (2000). تنظيم تنشيط التيروزين كيناز وإطلاق الحبيبات من خلال بيتا-أوقفين بواسطة CXCRI. مناعة الطبيعة ، 1, 227–233.

Ghalayini، A. J.، Desai، N.، Smith، K.R، Holbrook، R.M، Elliott، M.H، & amp Kawakatsu، H. (2002). الارتباط المعتمد على الضوء لـ Src مع بروتينات الغشاء الخارجي لقضيب مستقبلات الضوء في الجسم الحي. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 277, 1469–1476.

ميلانو ، S. K. ، Pace ، H. C. ، Kim ، Y.M ، Brenner ، C. ، & amp Benovic ، J.L (2002). تم الكشف عن وظائف السقالات للاعتقال -2 عن طريق التركيب البلوري والطفرات. الكيمياء الحيوية ، 41, 3321–3328.

ميلر ، دبليو إي ، مودسلي ، إس ، آهن ، إس ، كان ، كيه دي ، لوتريل ، إل إم ، وأمبير ليفكويتز ، آر جيه (2000). β-Arrestin1 يتفاعل مع المجال التحفيزي للتيروزين كيناز c-SRC. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 275, 11312–11319.

Ahn، S.، Kim، J.، Lucaveche، C.L، Reedy، M.C، Luttrell، L.M، Lefkowitz، R.J، & amp Daaka، Y. (2002). تعمل فسفرة التيروزين المعتمدة على Src على تنظيم التجميع الذاتي للدينامين والالتقام الناجم عن الترابط لمستقبل عامل نمو البشرة. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 277, 26642–26651.

بينيلا ، ب. ، إلورزا ، أ. ، سارناج ، س ، آند مايور ، إف جيه آر (2001). بيتا توقف و c-Src المعتمد على تدهور كيناز مستقبلات البروتين G2. مجلة EMBO ، 20, 5129–5138.

Imamura، T.، Huang، J.، Dalle، S.، Ugi، S.، Usui، I.، Luttrell، L.M، Miller، W.E، Lefkowitz، R.J، & amp Olefsky، J.M (2001). التعيين بوساطة Beta-Arrestin لعائلة Src kinase نعم يتوسط نقل الجلوكوز المحفز endothelin-1. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 276, 43663–43667.

لوتريل ، إل إم (2003). الموقع والموقع والموقع. التنظيم المكاني والزماني لإنزيمات MAP بواسطة مستقبلات البروتين G. مجلة علم الغدد الصماء الجزيئي، 30, 117–126.

Nelson، C.D، Perry، S. J.، Regier، D. S.، Prescott، S.M، Topham، M.K، & amp Lefkowitz، R.J (2007). استهداف تحلل diacylglycerol إلى مستقبلات M1 المسكارينية عن طريق بيتا - أعتقال. العلم ، 315, 663–666.

Bhattacharya، M.، Anborgh، P.H، Babwah، A.V، Dale، L.B، Dobransky، T.، Benovic، J.L، Feldman، R.D، Verdi، J.M، Rylett، R.J، & amp Ferguson، S. S. (2002). تنظم بيتا توقفات مسار المستجيب Ral-GDS Ral الذي يتوسط في إعادة تنظيم الهيكل الخلوي. بيولوجيا خلية الطبيعة ، 4, 547–555.

Goel، R.، & amp Baldassare، J. J. (2002). يقرن بيتا-أوقفين 1 الثرومبين بالتنشيط السريع لمسار أكت. حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم 973, 138–141.

بوليو ، جيه إم ، سوتنيكوفا ، تي دي ، ماريون ، إس ، ليفكويتز ، آر جيه ، جينيتدينوف ، آر آر ، أمبير كارون ، إم جي (2005). يتوسط مركب إشارات Akt / beta-stopin 2 / PP2A انتقال وسلوك الدوبامين العصبي. زنزانة، 122, 261–273.

Kang ، J. ، Shi ، Y. ، Xiang ، B. ، Qu ، B. ، Su ، W. ، Zhu ، M. ، Zhang ، M. ، Bao ، G. ، Wang ، F. ، Zhang ، X. ، Yang ، R. ، Fan ، F. ، Chen ، X. ، Pei ، G. ، & amp Ma ، L. (2005). وظيفة نووية لمركب بيتا في 1 في إشارات GPCR: تنظيم أستلة هيستون ونسخ الجينات. زنزانة، 123, 833–847.

Ma، L.، & amp Pei، G. (2007). إشارات بيتا توقف وتنظيم النسخ. مجلة العلوم الخلوية ، 120, 213–218.

سكوت ، إم جي ، لو روزيك ، إي ، بيريانين ، إيه ، بييروتي ، ف ، إنسلين ، إتش ، بينيشو ، إس ، مارولو ، إس ، آند بنميرا ، إيه (2002). النقل المكوكي التفاضلي nucleocytoplasmic من بيتا - توقف. توصيف تسلسل تصدير نووي غني بالليوسين في بيتا-أوقف 2. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 277, 37693–37701.

Wang ، P. ، Wu ، Y. ، Ge ، X. ، Ma ، L. ، & amp Pei ، G. (2003). يتم تحديد توطين الخلايا بيتا من خلال مجالها N السليم وإشارة التصدير النووية في المحطة C. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 278, 11648–11653.

ويذرو ، دي إس ، جاريسون ، تي آر ، ميلر ، دبليو إي ، & أمبير ليفكويتز ، آر جيه (2004). يمنع بيتا توقف نشاط NF-kappaB عن طريق تفاعله مع مثبط NF-kappaB IkappaBalpha. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية ، 101, 8603–8607.

Fan ، H. ، Luttrell ، L.M ، Tempel ، G. E. ، Senn ، J. J. ، Halushka ، P. V. ، & amp Cook ، J. A. (2007). β-Arrestins 1 و 2 ينظمان بشكل مختلف الإشارات التي يسببها LPS والتعبير الجيني المؤيد للالتهابات. علم المناعة الجزيئي ، 44, 3092–3099.

Chen، W.، Hu، L.A، Semenov، M. V.، Yanagawa، S.، Kikuchi، A.، Lefkowitz، R.J، & amp Miller، W.E (2001). يعدل Beta-Arrestin1 نشاط نسخ عامل المحسن اللمفاوي من خلال التفاعل مع البروتينات الأشعث الفسفورية. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية ، 98, 14889–14894.

Chen، W.، ten Berge، D.، Brown، J.، Ahn، S.، Hu، L.A، Miller، W.E، Caron، M.G، Barak، L.S، Nusse، R.، & amp Lefkowitz، R.J (2003). يجند Disheveled 2 بيتا-أوقف 2 للتوسط في الالتقام الخلوي المحفز Wnt5A لـ Frizzled 4. العلم ، 301, 1391–1394.


نظام الدوبامين في ارتفاع ضغط الدم

Chunyu Zeng، Meng Zhang، Laureano D. Asico، Gilbert M. Eisner، Pedro A. Jose نظام الدوبامين في ارتفاع ضغط الدم. كلين سي (لوند) 1 يونيو 2007 112 (12): 583-597. دوى: https://doi.org/10.1042/CS20070018

يلعب الدوبامين دورًا مهمًا في التسبب في ارتفاع ضغط الدم من خلال تنظيم نقل الصوديوم الظهاري ، وانقباض العضلات الملساء الوعائية وإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية ومن خلال التفاعل مع الرينين والأنجيوتنسين والجهاز العصبي الودي. تصنف مستقبلات الدوبامين إلى D.1-احب1 و د5) و د2-احب2، د3 و د4) أنواع فرعية تعتمد على هيكلها وعلم الأدوية. يشارك كل نوع فرعي لمستقبلات الدوبامين في تنظيم ضغط الدم من خلال آليات خاصة بالنوع الفرعي. تنظم بعض المستقبلات ضغط الدم من خلال التأثير على الجهاز العصبي المركزي و / أو المحيطي ، والبعض الآخر يؤثر على النقل الظهاري وينظم إفراز ومستقبلات العديد من العوامل الخلطية. تلخص هذه المراجعة فسيولوجيا مستقبلات الدوبامين المختلفة في تنظيم ضغط الدم ، والعلاقة بين الأنواع الفرعية لمستقبلات الدوبامين وارتفاع ضغط الدم.


استنتاج

توضح هذه المراجعة أن السمة المميزة الرئيسية المرتبطة بالعمر لـ Gأنا / س- GPCRs المزدوجة هي كثافة الدماغ المنخفضة (وإمكانات الارتباط المرتبطة بها) ، الموجودة في ما يقرب من ثلثي الأنواع الفرعية للمستقبلات التي تمت دراستها. قد يؤدي هذا إلى فقدان الوظيفة ، لا سيما في مناطق الدماغ حيث يرتبط انخفاض الكثافة بتغير ارتباط الارتباط / ناهض ، و / أو انخفاض مستويات البروتين G أو إشارات المصب. علاوة على ذلك ، نظرًا لتكوين ثنائيات GPCR في الغشاء ، قد تؤثر الكثافة المنخفضة لـ GPCR بشدة على الكفاءة ومسار الإشارة لـ GPCR آخر (والعلاج الدوائي الذي سيتم تطبيقه). تتأثر بعض مناطق الدماغ أكثر من غيرها ، بما في ذلك (1) القشرة ، وخاصة القشرة الأمامية ولكن أيضًا الفص الصدغي والقشرة الأخرى ، (2) المخطط (المذنبات ، البوتامين ، النواة المتكئة) ، (3) المادة السوداء ، و (4) الحُصين. ترتبط مناطق الدماغ هذه الحساسة بشكل خاص للشيخوخة بوظائف مثل التعلم والتخطيط والتنفيذ والذاكرة والتحكم في المحركات. تنخفض أيضًا الوظائف المتجانسة ، والتعديل العصبي والحماية العصبية عبر مستقبلات الأدينوزين والأوكسيتوسين مع تقدم العمر. من ناحية أخرى ، فإن المستقبلات المتعلقة بالالتهاب والإجهاد التأكسدي والسمية المفرطة تزداد كثافتها مع تقدم العمر (الشكل 4).

الشكل 4. تعديلات كبيرة في Gس / ط- مسارات GPCRs المزدوجة & # x2019 في الدماغ المسن ، والتي تؤثر على أربعة مجالات رئيسية. في الفص الجبهي ، ولا سيما في قشرة الفص الجبهي (1)، كثافات البروتين و / أو تقارب & # x03B12 adrenoceptors ، مستقبلات acetylcholine M2 (M2) ، مستقبلات السيروتونين 5-HT1A ، مستقبلات المواد الأفيونية (بما في ذلك مستقبلات kappa ، & # x03BA) ، مستقبلات السوماتوستاتين (SSTRs) ، مستقبلات الكانابينويد غابا الأيضيب مستقبلات وبروتينات G & # x03B1 G& # x03B1o / i، وجدت انخفضت. يحدث الشيء نفسه في (2) المخطط ، باستثناء مستقبلات السيروتونين 5-HT1A ، ومستقبلات GABA الأيضية و G & # x03B1o / i ، بما في ذلك مستقبلات الدوبامين D2 ومستقبلات الأوكسيتوسين (OT). ال (3) يُظهر قرن آمون أيضًا انخفاضًا في نفس المستقبلات مثل القشرة الأمامية ، مع استبعاد المستقبلات الكظرية و GABAب مستقبل. على العكس من ذلك ، يتم تنظيم مستقبلات الغلوتامات mGluR2 و 3 في مناطق الدماغ الثلاثة هذه. في ال (4) المادة السوداء ، الدوبامين D2 ، الأفيون & # x03BA ومستقبلات CB1 القنب تنضب أيضًا مع تقدم العمر ، بينما تزداد مستويات مستقبلات الأنجيوتنسين AT1.

نظرًا لأن GPCRs هي أكبر عائلة من المستقبلات عبر الغشاء في البشر وتنظم العديد من الوظائف الفسيولوجية ، وبالنظر إلى أن G غير المتجانسةأنا / س الأسرة هي الأكثر وفرة في الدماغ ، فهذه التغييرات تضعف بشكل كبير نقل الإشارة وتؤدي إلى (أو تساعد على) عمليات الشيخوخة والأمراض العصبية المرتبطة بالعمر. مع زيادة عدد السكان المسنين ، فإن Gأنا / سوبالتالي ، يجب النظر بجدية إلى مسارات إشارات GPCRs المزدوجة كأهداف لمحاولة عكس الانخفاض في الوظائف المعرفية والحركية المرتبطة بالشيخوخة ، فضلاً عن زيادة الحساسية تجاه التنكس العصبي في الأعمار المتقدمة.


المرسلات الكلاسيكية ومستقبلاتها في الديدان المفلطحة

يستخدم الجهاز العصبي للديدان المفلطحة ذخيرة واسعة من المواد النشطة عصبيًا ، بما في ذلك الرسل الكيميائي الصغير ، وما يسمى بالنواقل الكلاسيكية ، وأنواع عديدة من الببتيدات العصبية. قدمت مجموعة كبيرة من الأبحاث المتراكمة على مدى أربعة عقود ثروة من المعلومات حول توطين الأنسجة وتأثيرات هذه المواد ، والكيمياء الحيوية ، ومؤخراً ، طرق عملها الجزيئية في جميع الفئات الرئيسية من الديدان المفلطحة. ستتم مراجعة هذا الدليل ، مع التركيز بشكل خاص على المرسلات الصغيرة (الكلاسيكية) والمستقبلات التي تتوسط تأثيرها. أحد الموضوعات التي ستظهر من هذه المناقشة هو أن المرسلات الكلاسيكية تنظم الأنشطة الأساسية مثل الحركة والتمثيل الغذائي والنقل ، وبالتالي فهي ضرورية لبقاء الكائن الحي. بالإضافة إلى ذلك ، تُظهر الأدلة أن الديدان المفلطحة لها مستقبلات متعددة للناقلات العصبية ، والعديد منها يتميز بخصائص دوائية غير عادية ، مما يجعلها جذابة بشكل خاص كأهداف للأدوية. إن فهم الأساس الجزيئي لهذه الخصائص المميزة ، وتطوير ناهضات ومناهضات مستقبلات جديدة أكثر تحديدًا سيصبح بلا شك تحديًا كبيرًا في البحث المستقبلي.


شاهد الفيديو: Dopamine And Dopamine Receptors - Subliminal (ديسمبر 2022).